核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性李海

核苷（酸）类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,武警后勤学院附属医院肝胆胰脾科中国武警肝胆胰脾专科中心天津市西青医院消化内科李海,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,目前NAs只抑制病毒复制，不能完全清除病毒,NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用,1.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 2.Bertoletti A, Ferrari C. Gut, 2012, 61: 1754-1764. 3.Zoulim F. Antiviral Res, 2004, 64: 1-15.4.Fung J, Lai CI, Seto W K, et al. J Antimicrob Chemother, 2011, 66: 2715-2725.,清除HBsAg中位时间为52.2年2,完全清除肝内ccc DNA需要14.5年抗病毒治疗1,采用NAs治疗的CHB患者，进行中位时间为102个月的长期随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型,NAs对HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难,5.Chevaliez S, et al. Journal of hepatology, 2013, 58(4):676-683.6.Cliruntu F A, Molagic V. Rom J Gastroenterology, 2005,14(4): 373-377.,NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率,7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率,7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs长期治疗的临床获益,改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化,逆转或缓解失代偿,延缓或阻止肝病进展,预防和减少HCC的发生,10. Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276.11. Liaw YF, Sheen IS, et al. Hepatology, 2011, 53: 62-72.12 Matsumoto A, Tanaka E, et a1. Hepatol Res, 2005, 32: 173-18413. Wu CY, Lin JT, et a1. Gastroenterology, 2014, 147: 143-151.,目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程,14.European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85. 15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589. 17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,HBV治疗的终点,第一步：HBV DNA转阴；第二步：HBeAg血清学转换；第三步：HBcrAg下降，HBV RNA下降，HBsAg下降；第四步：HBsAg清除，此时进入功能治愈；第五步：cccDNA清除；第六步：与HBV基因整合的细胞清除（完全治愈）。,小结,依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复乙肝的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是理想,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,核苷（酸）药物发展史,16.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）17. AASLD practice guidelines. Hepatology. 2004, 39(3):857-61. 14. EASL. J Hepatol.2012, 57: 167-85.,在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步,核苷（酸）药物长期治疗耐药情况,14 European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效1年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年,* 连续治疗2-3年进行评估# HBV DNA 60 IU/mL,非头对头研究,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,指南推荐药物(ETV vsTDF“头对头”)疗效-3年,“头对头”比较研究多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究TDF组（300 mg/天，N=200）ETV组（0.5 mg/天，N=200）随访144周,TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效,19 Sriprayoon T, et al. Hepatol Res. 2016 May 13.,ETV组 vs.TDF组，治疗144周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示：检测不到HBV DNA的比例分别为：91% vs 94% ；HBeAg血清学转换率分别为：27.4% vs 33.7% ；qHBsAg变化率分别为： 0.4 vs 0.5。,结果 ,ETV-901研究：长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善,20 Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4 所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善 Knodell评分平均下降了7.6分，Ishak评分平均下降2.2分 4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低,21 Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,替诺福韦酯长期治疗改善纤维化,马来酸恩替卡韦临床研究-5年国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究,实验设计,48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁,48-240周延续：A、B组全部换成马来酸恩替卡韦,马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致,对HBeAg阳性患者的治疗效果（p0.05）,对HBeAg阴性患者的治疗效果（p0.05）,Sung JJ,et al. Meta-analysis: Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2008. 28(9): 1067-77.,抗病毒治疗降低HBV导致癌症风险,一项纳入超过10年研究meta分析共2742名患者经验表明干扰素治疗降低HCC约34%而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78%E抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大,小结,长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少实现功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的发生,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素,年龄,50,40,30,60,慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗,年龄、性别、种族、家族史生活方式（饮酒3、吸烟）依从性、联合用药2怀孕等,重叠感染4肝硬化、肝癌心血管风险1糖尿病、肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病,20,70,22. Cooney D, et al. Clin Geriatric Med 2009;25:22133. 23. Eigenbrodt ML, et al. Am J Epidemiol 2001;153:110211. 24. Mohammadi M, et al. Virology Journal 2009;6:202.,慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康,25. Schiefke I，et al. World J Gastroenterol. 2005;11(12):1843-7. 26. Javed M, et al. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2009;21(3):51-3. 27. Li-Ng, et al. Dig Liver Dis. 2007;39:549-556. 28. Cheng AYS, et al. Diabetologia. 2006;8:1777-1184. 29. Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003;139:137-147. 30. Naughton CA. Am Fam Physician. 2008;78:743-750.,慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状1,2在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关3在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险4慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍5具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险6,NAs具有一定的线粒体毒性,核苷（酸）类似物目前已知副作用,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,*详情请参考药品包装说名书,核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况,32 Lange CM, et al. Hepatology.2009,50(6): 2001-4.,核苷（酸）类药物治疗中的乳酸酸中毒,注：+，表示患者该项情况可以； +：表示患者该项情况较好； -：表示患者该项情况不好1.曾有1例患者经ADV和ETV联合治疗后出现严重乳酸酸中毒2.与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道,核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据,核苷（酸）类似物治疗中的CK升高,1.Approved PI of ADV. 3-4级CK升高4ULN. 2. Approved PI of ETV. 3. Approved PI of Sebivo. 3-4级CK升高7ULN.,GLOBE 研究接收LdT治疗2年12.9%患者出现3或4级CK升高2例出现有症状的肌病，如肌痛、肌无力等N Engl J Med接收LdT治疗52周CK升高率为7.5%（51/680）1例于LdT治疗11个月后发生肌病,LdT长期治疗引起CK升高,LdT治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应,对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预,LdT治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱（A1）,15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589.,36.Amet S, et al Liver Int 2014. DOI: 10.1111/liv.1248014. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85,对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能3,HARPE研究结果显示：45.5%的患者有肾功能损害 (eGFR 90mL/min)3,一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者HBsAg(+),措施,慢乙肝患者肾脏损害现状,eGFR的异常率,P=0.1631,李海, 等. 中国血液净化. 2015. 14(11): 644-648.,慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较,P=0.000,李海, 等. 中国血液净化. 2015. 14(11): 644-648.,肾功能早期损伤及实际GFR,不同公式计算的eGFR水平,核苷（酸）类似物肾小管损伤机制,1. Taft DR. Pharmacology: Principles and Practice. Burlington, MA: Academic Press, an imprint of Elsevier; 2009. 2. AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,MRP-4,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关， 另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关,核苷和核苷酸类药物分子结构不同,37 Qi XP, et al. In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents. Antivir Ther. 2007;12(3):355-62,LAM,LdT,ETV,肾脏对药物的清除率不同,MW：molecular weight，分子量,分子结构不同,ADV,TDF,核苷酸类：碱基+戊糖+磷酸,核苷类：碱基+戊糖,分子量大,ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍,根据生存分析Kaplan-Meier法计算，慢乙肝患者经ADV或TDF治疗2-9年间肾小管功能障碍（RTD）累积发生率达15%其中6例RTD患者换用ETV治疗16.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,41. Gara N, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1317-25.,注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这5项指标中的3项,一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究，51例患者治疗110年，平均7.4年,图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例,CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV为最佳选择,42. Tsai MC, et al. Clin Microbiol Infect. 2015 Jun 5.,研究类型：一项评价替诺福韦、恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的N=587例CHB患者研究试验分组： TDF组（N=170）、LdT组（N=184）、ETV组（N=233）,结论 1. TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；2.具有低发生率病毒学突破和以及保持肾功能的ETV是上述三种药品的最佳选择,结果 ,肾功能正常患者的相关肾功能监测频率*,乙肝患者抗病毒药物治疗的肾功能监测频率,VireadEU SmPC, Dec 2012. HepseraEU SmPC, Oct 2012. BaracludeEU SmPC, Nov 2012.,*核苷（酸）类似物经肾脏排泄，当患者出现肌酐清除率降低时应调整给药剂量。对于肾损伤、失代偿性肝硬化及器官移植的特殊患者，应特别监测肾功能并调整剂量。请参照具体药物的产品说明书,NUC治疗中肾功能不全患者的用药推荐,1. 拉米夫定片说明书，国家食品药品监督管理局，2002. 2. 替比夫定片说明书，国家食品药品监督管理局，2010. 3. 恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011. 4. 阿德福韦酯片说明书，国家食品药品监督管理局，2005. 5. VireadEU SmPC, Dec 2012.,药物,肾功能不全程度,ESRD，接受血透治疗的终末期肾病,核苷酸类药物治疗与骨代谢相关研究,长期核苷酸类药物治疗是慢乙肝患者骨密度降低的独立影响因素*,* ADV, TDF；*变量分析 P 0.1,1. Vigan M, et al. 61st AASLD 2010. Poster 414.,一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定,范可尼综合征（Fanconis Syndrome）,范可尼综合征指多种病因（如药物、毒素、重金属等）所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征，因肾近曲小管重吸收缺陷，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中毒，电解质紊乱(低血钾、低血钠、低血磷)，佝偻病及生长发育落后等其病因为原发