PNH课件

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmal Nocturnal Hemaglobinuria, PNH）,北京清华长庚医院血液科2015.2.25,历史,1882年 Dr Paul Strbing描述了以为29岁男性，表现为乏力、腹痛、严重的夜间发作的血红蛋白尿； Strbing推测溶血发生于血管内，因为血红蛋白尿发作后患者的血浆会变成红色。1925年， Enneking引入了阵发性睡眠性血红蛋白尿症这一病名。1937年，Thomas Ham报道PNH红细胞在酸化的正常血清中孵育时会发生溶血反应，这也是第一个PNH的诊断实验 Ham test。,历史,1954年发现补体旁路途径，证实溶血由补体介导。1980年发现PNH细胞存在GPI锚蛋白的广泛缺失，其中两种蛋白（CD55和CD59）参与补体的调节。几年以后发现GPI锚蛋白缺失是由PIGA基因突变所导致。近年研发的人源化单克隆抗体（C5单抗-Eculizumab），能够抑制补体活化的终末阶段，并能够改善溶血和血栓症状，提高PNH患者生活质量。,PNH定义,Paroxysmal nocurnal hemaglobinuria is a clonal hematopoietic stem cell disorder that manifests with hemalytic anemia, bone marrow failure, and thrombosis.,病理生理,病理生理,GPI锚连蛋白超过150种。造血干细胞上存在超过12种GPI锚连蛋白，包括血型抗原、黏附分子、补体调节蛋白以及气单胞菌溶素原受体。其中补体调节蛋白CD59和CD55的缺失是引起PNH相关临床表现的主要原因。CD59通过阻断C9的聚集直接抑制膜功击复合物的形成。CD55，也称为衰变加速因子，主要作用是加速膜结合C3转化酶的破坏。其他因素导致补体激活（手术、感染、炎症）时溶血加重。,病理生理,PNH临床表现,贫血：溶血及骨髓衰竭所致。血栓：最严重的并发症及致死的最常见的病因静脉血栓多于动脉血栓。常见部位为腹部（肝静脉血栓并发BCS最常见）和大脑静脉。DVT、肺栓子、皮肤栓塞也较常见。平滑肌肌张力障碍：腹痛、食管痉挛、吞咽困难、勃起障碍等。其他：肾功能不全、肺高压与右心功能不全（乏力、呼吸困难）。,PNH诊断标准,1. 具有PNH常见临床表现。2. 实验室检查：(1)具备溶血性贫血特点。(2) Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)中二项以上阳性；或同一项检查二次以上阳性；或同一项检查一次阳性，同一标本重复测定仍为阳性，同时有阴性对照。(3)流式细胞术检测：CD59-和/或CD55-细胞10%(5%但10%者应重复)，或Flaer检测阳性，最具诊断价值。无条件做流式细胞术检测，应至少同时满足(1)、(2)两项。临床表现符合，实验检查结果具备2）或3）項者皆可诊断，2）、3）两项可以相互佐证。3. 除外其他类型的溶血性贫血。,国际工作组PNH临床分类,(1)经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成（骨髓增生活跃伴红系造血旺盛或出现轻微形态异常, GPI- 中性粒细胞50%）。(2)合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS(同时伴有骨髓衰竭证据，再障或低危MDS，GPI-中性粒细胞10%)。(3)亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据(同时伴有骨髓衰竭证据，再障或低危MDS，使用高敏感的流式细胞检测手段可见1%的GPI-中性粒细胞)。,PNH治疗,1. 控制和减轻血红蛋白尿发作：泼尼松20-40mg/d。发作停止后应逐渐减量。持续严重溶血发作者可短期试用泼尼松1mg/kg/d。2. 有条件者可使用补体抑制剂。3. 合并AA者可试用免疫抑制剂治疗。4. 试用抗氧化药：维生素E。,PNH治疗,5. 贫血的治疗：(1)司坦唑醇(康力龙)，6mg/d，分次口服。(2)补充造血原料：如叶酸、铁剂，后者剂量宜小。(3)酌情输入红细胞悬液，无需输入经生理盐水洗涤的红细胞。6. 处理并发症：如感染、血栓（有血栓者可试用抗凝治疗，预防性抗凝治疗没有益处）、胆石症、肾功能衰竭。7. 有条件者