药物临床试验方案制订及各专业试验方案设计的SOPPPT课件.ppt

药物临床试验方案制订及各专业试验方案设计的SOP 1 试验方案叙述试验的背景 理论基础和目的 试验设计 方法和组织 包括统计学考虑 试验执行和完成的条件 方案必须由参加试验的主要研究者 研究机构和申办者签章并注明日期 科学而适用的试验方案是临床试验成功的关键 2 临床试验方案设计与制订的SOP 题目编号制订人 签名 日期 审核人 签名 日期 批准人 签名 日期 颁发日期 生效日期拷贝号修订记录 修订人签名 日期 再颁发日期 生效日期 3 目的 建立试验方案设计和制订的SOP 确保试验方案的规范性和可操作性 范围 适用于所有临床试验方案 规程 1 临床试验开始前必须制订试验方案 2 试验方案由研究者与申办者共同商定并签字 3 试验方案报伦理委员会审批后实施 4 试验过程中 如需修改试验方案 应再报伦理委员会审批 5 所有试验方案按统一版式制订 并包括以下内容 4 治疗 病 证 或 期临床试验方案 以 为对照评价 治疗 证 的有效性和安全性的随机 双盲 或双盲双模拟 多中心临床试验临床批件号 国家食品药品监督管理局 ZL 试验申办单位 试验负责单位 试验参加单位 试验方案设计者 统计分析负责者 方案制定时间 年 月 日讨论 年 月 日本方案经申办者 各试验中心专家讨论修改方案修订时间 年 月 日审签 国家药品临床研究基地 版本编号 5 目录摘要 缩略语 讨论 结论 参考文献 附件 6 方案摘要试验药物名称 试验题目 以 为对照评价 治疗 证 的有效性和安全性的随机 双盲 或双盲双模拟 多中心临床试验试验目的 主要目的 次要目的 有效性评价指标 主要指标 次要指标 安全性评价指标 受试者数量 例 其中试验组 例 对照组 例 给药方案 试验组 药品名称 用法用量 对照组 药品名称 用法用量 疗程 周 或天 试验进度 试验开始后 个月内完成 7 缩略语表缩写中文全称英文全称ALT丙氨酸氨基转换酶alanninetransaminaseRBC红细胞redbloodcellWBC白细胞whitebloodcellN中性粒细胞neutrophilicgranulocyteL淋巴细胞lymphocytePLT血小板bloodplateletHb血红蛋白HemoglobinBUN尿素氮bloodureanitrogenCr肌酐creatinine 8 正文一 试验背景资料药物研制的背景药物的组方 处方组成 药效成分或部位适应病症 临床前药理 毒理结论 国内外临床研究现状 已知研究结论 有效性 安全性 期临床试验结果 期临床试验结果二 试验目的 一 主要目的 二 次要目的 9 三 试验设计 一 设计方案要素 设计类型 平行组设计交叉设计准备 1阶段 洗脱 2阶段随机方法 完全随机分组分层随机分组区段随机分组配对随机分组盲法形式 单盲双盲 或双盲双模拟 双盲单模拟 试验中心 单中心多中心如 按中心分层区组随机 双盲双模拟 多中心平行组设计 10 二 样本含量1 符合法规要求 药品注册管理办法 试行 期临床试验试验组病例数不低于100例 期临床试验试验组不低于300例脱落率 20 2 符合统计学要求基本要素 均数 标准差 率前提 有规范的预试验结果标准疗法公认的疗效情况组间疗效差别与样本量成反比 11 三 阳性对照药选择原则 公认有效 具有国家标准 功能主治相近 或相同 给药途径相同 或不同 剂型相同 或不同 用法用量相同 或不同 内容 对照药名称 生产单位 批准文号 标准来源 药物的组方 功能主治 选择的理由 安慰剂对照要符合伦理学原则 12 四 随机分组方法SAS统计分析软件 参数 Seednumber 种子数 Rand 段长 Block 区段数 Center 中心数 Group 组数 结果 试验中心随机随机数字表一级盲底二级盲底试验药物包装编码表优点 可重复一次性完成 13 五 盲法的要求及设计盲法选择 剂型相同 双盲剂型相同 但用法用量不同 双盲单模拟剂型不同 双盲双模拟安慰剂 或模拟剂 剂型 外观 性状 气味等一致两级盲法设计 第一级 两处理组对应的代号 A B or1 2 第二级 A B or1 2对应的组别两级盲底 密封 妥善保存应急信件 一一对应妥善保存 14 四 受试者的选择和退出 一 诊断标准原则 公认 先进 可行国际 国内专业学会标准权威机构颁布标准 SFDA 国家中医局权威教材权威专著1 西医病症诊断标准2 西医病症分期 分型 分级标准3 中医病名标准 在无西医对应的病症时4 中医证候诊断标准主症 次症 舌脉 5 症状分级量化标准 15 二 入选标准1 符合西医病症诊断标准 2 符合中医病证候诊断标准 3 西医病症病因 病程 分期 分型 分级的规定 4 年龄 性别规定 5 签署知情同意书 三 排除标准1 西医病症病因 病程 分期 分型 分级的规定 2 容易误纳入的病症 3 妊娠或哺乳期妇女 4 过敏体质或对本药成分过敏者 5 合并心 脑血管 肝 肾和造血系统等严重原发性疾病 精神病患者 16 四 受试者的纳入方式符合入选标准 且不属于排除标准导入期 或洗脱期 五 受试者退出试验的条件及步骤1 过敏反应或严重不良事件者2 观察期间病情恶化者3 受试者不愿意继续者 六 终止试验的条件1 发生严重安全性问题2 药物治疗效果太差 甚至无效3 试验方案有重大失误4 申办者要求终止5 药品监督管理部门要求终止 17 七 剔除病例标准1 不符合纳入标准而被误纳入者 2 虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者 或无任何随访记录者 3 非规定范围内联合用药 特别是合用对试验结果影响较大的药物 影响有效性和安全性判断者 4 试验过程中非正常破盲的个别病例 18 八 脱落病例标准1 发生严重不良事件 并发症和特殊生理变化 不宜继续接受试验者 2 试验过程中自行退出者 3 因其他各种原因疗程未结束退出试验 失访或死亡的病例 4 资料不全 影响有效性和安全性判断者 19 五 治疗方案 一 试验药品1 试验用药品的名称和规格试验药 名称 规格 生产单位 批号 对照药 名称 规格 生产单位 批号 2 药品的包装 1 包装规格 2 包装标签 20 单包装 最小包装单位中包装 一个随访周期用药大包装 一个疗程用药药物编号 临床研究批文号 期 期 临床研究用药适应症 用法用量 规格 批号 贮存 有效期 药物供应单位 21 3 药品编盲4 药品分配统一发放规范登记5 药品清点6 药品保存条件适宜专人保管7 合并用药合理使用如实记录 22 二 受试者的治疗1 一般治疗基础治疗或标准治疗2 分组治疗试验组 药品名称 用法用量 对照组 药品名称 用法用量 三 疗程 周 四 随访1 随访对象 治疗后达到临床控制或显效的患者 2 随访周期 停药后 月 3 随访指标 远期疗效复发的时间 复发次数 复发情况并发症发生率死亡率4 随访方法 上门 电话 就诊 23 六 不良事件的观察 一 试验用药品有关的安全性背景资料毒理试验中的毒性反应含有毒性成分或毒性药材 二 不良事件的记录1 定义不良事件严重不良事件需住院治疗延长住院时间伤残影响工作能力危及生命或死亡导致先天畸形药品不良反应2 记录 填写 不良事件表 3 因果关系判断时间关系 是否已知 量效关系 重复出现 能否解释肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 无关 24 三 严重不良事件的处理及时 正确的处理或抢救治疗如实记录及时填写 严重不良事件报告表 及时报告 24小时内 省 自治区 直辖市药品监督管理局国家食品药品监督管理局申办者及时报告伦理委员会 25 四 应急信件的拆阅与处理拆阅条件 发生严重不良事件拆阅人 主要研究者拆阅后的处理 被揭盲 作为脱落病例详细记录揭盲的理由 日期并签字通报监查员 五 随访未缓解的不良事件及时追踪 处理 记录 直至消失 26 七 观测指标 一 人口学资料1 年龄 性别 种族 身高 体重 患病史 用药史2 一般体格检查 生命体征 系统检查 二 安全性观测指标1 试验过程中出现的不良事件2 与安全性判断相关的检测检查 三大常规 肝功 肾功 心电图3 与预期不良反应相关的检测指标 27 二 疗效性观测指标1 主要疗效指标2 次要疗效指标重视 结局性指标或终点指标 死亡率 致残率 并发症发生率生存质量量表 肿瘤 CRF 中风 痴呆 精神疾病 28 八 疗效性评价疗效判定标准 公认 合理 反应试验目的 疾病疗效证候疗效指标疗效九 安全性评价标准1级 无任何不良反应 2级 有不良反应 不需做任何处理可继续给药 3级 有中等程度的不良反应 做处理后可继续给药 4级 因不良反应中止试验 29 十 数据管理 一 数据记录 病例报告表填写 及时 准确 完整 规范数据修改规定化验单粘贴要求 门诊或住院病历书写 应与病例报告表内容一致 病例报告表及病历的审核每一受试者观察疗程结束后3个工作日内主要研究者审核 签名 30 二 数据监查实施者 监查员 数据管理员监查内容 是否遵循试验方案CRF填写是否及时 准确 完整 规范CRF与病历的内容应是否一致数据有无错误或遗漏病例报告表传送流程 研究者填写 监查员监查 主要研究者审查 数据管理员核查 31 三 数据管理录入前再次核查 形成疑问表双份录入或校对录入逻辑检查数据锁定一级揭盲 开出A B组统计分析二级揭盲 开出试验组 对照组 32 十一 统计分析 一 统计分析数据的选择1 疗效评价数据集全分析集 FAS 符合方案集 PP 2 安全性分析数据集 SAFE 所有随机化后至少接受一次治疗的受试者 二 统计分析计划书由统计分析负责人与主要研究者共同制订 33 三 统计分析内容 实际两组受试者入选数量 脱落和剔除病例情况 人口统计学和其他基线特征 依从性 疗效分析 安全性分析 四 统计分析方法 五 统计分析报告书 34 十二 试验的质量控制 一 实验室的质控措施 各试验中心实验室要建立实验观测指标的标准操作规程和质量控制程序 实验室主要仪器设备 检测方法应一致 二 研究者的培训临床试验开始前 各试验中心负责人应组织研究者学习试验方案 35 三 提高受试者依从性的措施1 研究者应认真执行知情同意 使受试者充分理解试验要求 配合试验 免费试验用药 实验室检查 交通补助费 2 采用药物计数法 监控受试者依从性 要求患者在随访时必须将剩余试验用药带来 依从性 实际用药量 应该用药量 100 依从性好 80 120 依从性差 80 or 大于120 36 四 临床试验的监查专职监查员监查计划十三 伦理学要求临床试验方案必须在伦理委员会批准后方可实施试验前必须取得受试者的知情同意试验结果对受试者利大于弊 37 十四 资料保存 一 临床试验准备阶段 20 二 临床试验进行阶段 17 三 临床试验完成后 7 研究者 已签名的知情同意书 原件 原始医疗文件 原件 病例报告表 已填写 签名 注明日期 副本 申办者 病例报告表 已填写 签名 注明日期 原件 试验药的药检证明 原件 设盲试验的破盲规程 原件 总随机表 原件 治疗分配与破盲证明 原件 十五 试验步骤试验流程图 38 39 十六 试验总结 一 总结 二 小结十七 各方承担职责与论文发表规定 一 申办者 研究者 监查员职责 二 论文发表规定 40 十八 预期进度1 试验开始时间方案经伦理委员会批准三到位 试验药品 研究文件 研究经费2 临床中期协调会 根据试验进度及完成情况确定3 临床试验完成时间4 临床试验资料收集 统计及总结时间 十九 参考文献 41 二十 申办者 研究者 监查员声明与签字 一 申办者声明我将根据 药品临床试验管理规范 规定 负责发起 申请 组织 资助和监查本项临床试验 特别对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供治疗的经济补偿 向研究者提供法律上与经济上的担保 申办者 法人代表签名 日期 年月日 42 二 主要研究者声明我同意按照该方案的设计开展此项临床研究 按照本方案的有关规定报告所有的信息及数据 尤其是方案中所定义的任何严重不良事件 医院 试验负责人 签名 主要研究者 签名 日期 年月日 医院 试验负责人 签名 主要研究者 签名 日期 年月日 43 三 监查员声明我将根据 药品临床试验管理规范 规定 认真履行监查员的职责 保证临床试验中受试者权益受到保障 试验记录与报告的数据准确 完整无误 保证试验遵循已批准的方案 药品临床试验管理规范和有关法规 监查员签名 日期 年月日 44 6 方案讨论一次讨论 组织专业科室所有人员 基地管理人员 统计人员讨论修改方案草案二次讨论 组织各试验单位主要研究者 负责人 统计人员讨论修定方案7 方案审核主要研究者 专业负责人 基地负责人 申办者代表 监查员签字 45 各专业临床试验方案设计的SOP 确定本专业临床试验方案设计的SOP 确定本专业的优势病种 确定各病种临床试验方案的设计要点 46 确定本专业临床试验方案设计的SOP一 确定设计人员起草者 根据项目要求及医师的专业特长确定 起草者必备条件 掌握相关病证的诊治进展 掌握临床科研方法 熟悉药品临床研究法规 经过GCP培训 审核者 主要研究者 专业负责人 基地负责人 申办者代表 监查员讨论者 本专业所有人员 各临床试验单位主要研究者和负责人 47 二 方案起草的SOP1 研究临床前研究资料及SFDA临床研究批件内容 选题目的 依据 处方分析 药理 毒理等批件对试验的要求目的 确定受试对象确定试验目的 充分征求申办者的意见 确定观测指标确定试验药物的用法用量 48 2 查阅相关资料和文献 明确 西医疾病诊断标准 疾病分期标准 病情分级标准中医证候辨证标准症状体征分级量化标准西医疾病疗效评价标准中医证候疗效评价标准主要疗效指标疗效评价标准 49 4 确定对照方法查阅标准及市场调研 确定阳性对照药物合理选择安慰剂对照5 确定试验方法随机 完全分层区段对照 平行交叉盲法 双盲双盲双模拟双盲单模拟非盲法 50 6 确定疗程7 确定统计分析方法8 确定试验单位 主要研究者 研究者 统计负责单位 统计人员 监查员9 起草临床试验方案 51 三 方案讨论一次讨论 组织专业科室所有人员 基地管理人员 统计人员讨论修改方案草案二次讨论 组织各试验单位主要研究者 负责人 统计人员讨论修定方案四 方案审核主要研究者 专业负责人 基地负责人 申办者代表 监查员签字 52 确定本专业的优势病种呼吸 感冒 支气管炎 支气管哮喘 慢性阻塞性肺病 肺心病心血管 心绞痛 心肌缺血 病毒性心肌炎 高脂血症 心律失常 心力衰竭 休克脑血管 缺血性脑血管疾病 老年性痴呆消化 慢性胃炎 慢性胆囊炎 胆结石 溃疡性结肠炎 病毒性肝炎 消化性溃疡肾病 慢性肾炎 慢性肾衰 尿路感染泌尿外科 男科 尿路结石 前列腺肥大 勃起功能障碍 前列腺炎 53 内分泌及代谢科 甲亢 糖尿病 痛风风湿免疫科 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮神经内科 抑郁症 失眠妇科 月经不调 阴道炎 盆腔炎 更年期综合征 子宫肌瘤耳鼻喉科 中耳炎 鼻炎 鼻窦炎 咽炎 喉炎 扁桃体炎眼科 病毒性结膜炎 眼底出血 糖尿病视网膜病变 近视皮肤科 痤疮 湿疹 过敏性皮炎 神经性皮炎性病科 淋病 非淋性尿道炎 尖锐湿疣 54 肛肠科 痔疮 便秘针灸科 关节炎 中风后遗症推拿科 肌肉劳损 颈椎病 腰椎间盘突出骨科 骨质疏松 骨质增生 骨折 骨关节炎 颈椎病肿瘤科 肿瘤放化疗增效 肿瘤放化疗减毒腹部外科 急性阑尾炎 急性胰腺炎 急性胆囊炎 术后腹胀 55 确定各病种的临床试验方案设计要点 举例 中药新药治疗慢性肾功能衰竭的临床试验方案设计要点一 受试对象的选择 一 西医诊断标准 参照中华内科杂志编委会肾脏病专业组1993年拟定标准制定 1 慢性肾功能衰竭诊断标准 1 内生肌酐清除率 Ccr 133 mol L 3 有慢性肾脏疾病或累及肾脏的系统性疾病病史 56 2 慢性肾功能衰竭临床分期标准肾功能不全代偿期 Ccr80 50ml min Scr133 177 mol L 肾功能不全失代偿期 Ccr50 20ml min Scr178 442 mol L 肾功能衰竭期 Ccr20 10ml min Scr443 707 mol L 尿毒症期 Ccr707 mol L 57 二 中医证候诊断标准 参照 中药新药治疗慢性肾功能衰竭的临床研究指导原则 的标准制定 1 证候 1 脾肾气虚证主症 倦怠乏力 气短懒言 食少纳呆 腰酸膝软 次症 脘腹胀满 大便不实 口淡不渴 舌淡有齿痕 脉沉细 2 脾肾阳虚证 主症 畏寒肢冷 倦怠乏力 气短懒言 食少纳呆 腰酸膝软 次症 腰部冷痛 脘腹胀满 大便不实 夜尿清长 舌淡有齿痕 脉沉弱 58 3 脾肾气阴两虚证主症 倦怠乏力 腰酸膝软 口干咽燥 五心烦热 次症 夜尿清长 舌淡有齿痕 脉沉细 4 肝肾阴虚证主症 头晕 头痛 腰酸膝软 口干咽燥 五心烦热 次症 大便干结 尿少色黄 舌淡红少苔 脉沉细或弦细 5 阴阳两虚证主症 畏寒肢冷 五心烦热 口干咽燥 腰酸膝软 次症 夜尿清长 大便干结 舌淡有齿痕 脉沉细 59 6 湿浊证主症 恶心呕吐 肢体困重 食少纳呆 次症 脘腹胀满 口中粘腻 舌苔厚腻 7 湿热证主证 恶心呕吐 身重困倦 食少纳呆 口干 口苦 次证 脘腹胀满 口中粘腻 舌苔黄腻 60 8 水气证主证 水肿 胸水 腹水 9 血瘀证主证 面色晦暗 腰痛 次证 肌肤甲错 肢体麻木 舌质紫暗或有瘀点瘀斑 脉涩或细涩 10 风动证主证 手足搐搦 抽搐痉厥 61 2 症状分级量化主证 1 倦怠乏力轻 2分 偶感疲乏 程度轻微 不耐劳力 可坚持轻体力劳动中 4分 一般活动即感乏力 间歇出现 勉强支持日常活动重 6分 休息亦感疲乏无力 持续出现 不能坚持日常活动 2 气短懒言轻 2分 气力不足 多语则觉疲乏中 4分 体虚气短 懒于言语重 6分 语声低微 断续 或无力言语 62 3 食少纳呆轻 2分 食欲欠佳 口味不香 食量减少不超过1 4中 4分 食欲不振 口味不香 食量减少1 4 1 2重 6分 食欲甚差 无饥饿感 食量减少1 2以上 4 腰酸膝软轻 2分 晨起腰酸膝软 捶打可止中 4分 腰酸持续 膝软不任重物重 6分 腰酸难忍 膝软不欲行走 63 5 畏寒肢冷轻 2分 手足有时怕冷 不影响衣着 遇风出现中 4分 经常四肢怕冷 比一般人明显 夜晚出现重 6分 全身明显怕冷 着衣较常人差一季节 6 口干咽燥轻 2分 咽喉微干 稍饮水即可缓解中 4分 咽喉干燥 饮水能解重 6分 咽喉干燥难忍 饮水也难缓解 64 7 五心烦热轻 2分 手足心发热 偶有心烦中 4分 手足心发热 欲露衣被外 时有心烦重 6分 手足心发烫 欲持冷物 终日心烦不宁 8 头晕轻 2分 头晕轻微 偶尔发生 不影响活动及工作中 4分 头晕较重 活动时出现 休息可安重 6分 头晕重 行走欲仆 终日不缓解 影响活动及工作 65 9 头痛轻 2分 轻微头痛 时作时止中 4分 头痛持续重 6分 头痛难忍 10 恶心轻 2分 每日泛恶1 2次中 4分 每日泛恶3 4次重 6分 频频泛恶 每日4次以上 66 11 呕吐轻 2分 每日呕吐1 2次中 4分 每日呕吐3 4次重 6分 频频呕吐 每日4次以上 12 肢体困重轻 2分 体有困重感 尚未碍及活动中 4分 肢体沉重 活动费力重 6分 肢体沉重如裹 活动困难 13 口干轻 2分 夜间口干中 4分 口干少津重 6分 口干欲饮 67 14 口苦轻 2分 晨起口苦中 4分 口苦食不知味重 6分 口苦而涩 15 水肿轻 2分 晨起眼睑水肿中 4分 眼睑及双下肢水肿重 6分 全身水肿 16 胸水轻 2分 B超检查示少量胸水中 4分 B超检查示中等量胸水重 6分 B超检查示大量胸水 68 17 腹水轻 2分 B超检查示少量腹水中 4分 B超检查示中等量腹水重 6分 B超检查示大量腹水 18 面色晦暗轻 2分 面色暗黄而少光泽中 4分 面色暗黄而无光泽重 6分 面色暗黑而无光泽 19 腰痛轻 2分 腰痛隐隐 偶有发作中 4分 腰痛较重 转侧不利重 6分 腰部刺痛难忍 69 20 手足搐搦轻 2分 偶有手足搐搦中 4分 时有手足搐搦重 6分 频繁手足搐搦 21 抽搐痉厥轻 2分 偶有抽搐痉厥中 分 时有抽搐痉厥重 分 频繁抽搐痉厥 70 次证 1 脘腹胀满轻 1分 脘腹稍胀 可以忍受 不影响饮食中 2分 脘腹胀满 空腹缓解 饮食减少重 3分 脘腹胀满 终日不解 难以忍受 2 大便不实轻 1分 大便不成型 一日一次中 2分 大便不成型 一日二次重 3分 大便不成型 一日三次 3 大便干结轻 1分 大便干结 每日一行中 2分 大便秘结 两日一行重 3分 大便秘结 数日一行 71 4 口淡不渴轻 1分 轻微口淡 不口渴中 2分 口淡无味 不口渴重 3分 口淡不欲饮食 不口渴 5 口中粘腻轻 1分 微感口中粘腻 不影响食欲中 2分 口中粘腻 影响食欲下降重 3分 口中粘腻难受 不欲饮食 6 腰部冷痛轻 1分 微感腰部冷痛中 2分 腰部冷痛明显 可以忍受重 3分 腰部冷痛难忍 72 7 夜尿清长轻 1分 夜尿量多色白 每夜2次中 2分 夜尿量多色白 每夜3 次重 3分 夜尿量多色白 每夜 次以上 8 尿少色黄轻 1分 尿少色稍黄中 2分 尿深黄而少重 3分 尿黄赤不利 73 9 肌肤甲错轻 1分 肌肤局限性粗糙干燥失润中 2分 肌肤粗糙干燥 角化 脱屑 基底潮红 可融成片重 3分 肌肤广泛性粗糙干燥 角化 形如蛇皮 10 肢体麻木轻 1分 手足麻木中 2分 四肢麻木重 3分 全身麻木 74 三 试验病例的入选标准1 符合慢性肾功能衰竭的诊断标准及其适应证候的辨证标准 辨病与辨证相结合 2 感染 酸中毒 电解质紊乱 高血压等可逆加重因素得到有效控制 3 年龄18岁 65岁 4 根据试验目的 可考虑原发病因 临床分期 治疗史 如腹膜透析 血液透析 肾移植 等因素具体制定 5 受试者签署知情同意书 75 四 试验病例的排除标准1 妊娠或哺乳期妇女 2 合并有心 脑 肝和造血系统等严重原发性疾病 3 无法合作者 如精神病患者 4 根据试验目的 可考虑原发病因 临床分期 治疗史 如腹膜透析 血液透析 肾移植 等因素具体制定 76 五 试验病例的剔除标准1 符合入选标准而被误纳入者 2 符合入选标准 但纳入后未曾用药者 或无任何随访记录者