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临床试验设计 张菊英 1 主要内容 临床试验设计的原则临床试验设计的内容常用的设计方法各期设计要点样本含量的估计判断一致性评价多个四格表的联合分析 2 复习 统计研究包括那几个步骤 统计分析 统计描述与统计推断推断包括 总体参数估计假设检验 3 定量资料的假设检验 t检验 单样本 总体均数与样本均数比较 配对t检验成组比较的t检验方差分析秩和检验 4 分类变量的统计分析 二项分布Poisson分布检验 5 假设检验的步骤 1 建立检验假设无效假设备择假设检验水准2 计算统计量3 作出结论统计学结论和专业结论 6 建立假设检验的依据是什么 7 必须根据研究的目的 变量的类型等因素加以确定 试验开始时应有一个周密的设计 8 统计研究设计 设计又可根据对研究对象是否进行干预分为 调查研究 客观地反映事物的实际情况 未加任何干预措施 实验研究 根据研究目的主动加以干预措施 控制非试验因素的干扰 回答研究假设所提出的问题 9 实验研究设计 根据研究对象不同又可分为动物实验研究 animalexperimentdesign 以实验动物和实验样品为对象临床试验 clinicaltrialdesign 以人为对象 10 统计研究设计 调查研究 实验研究 临床试验 动物实验 11 案例14 1 硝普钠 多巴胺 多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭 对59例难治性心力衰竭按血压高低分为A B组 在原始治疗基础上 给予硝普钠 多巴胺 多巴酚丁胺联合治疗 结果 A组有效率为86 7 B组有效率为65 5 A组有效率显著优于B组 P 0 05 据此认为 硝普钠 多巴胺 多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭有良好的效果 治疗中观察到血压高的心衰比血压低或正常的心衰控制效果好 问题 1 该研究是否设立了对照组 若有 为何种对照 2 采用该试验设计能否达到研究目的 12 案例14 2 消溃止痛汤治疗消化性溃疡疗效观察 一文 作者拟对病例进行随机分组 两组病例的选择采用双盲法 每3位患者中前2位为治疗组病例 后1位为对照组病例 治疗组 用消溃止痛汤 对照组 服用雷尼替丁胶囊 结论 治疗组疗效明显优于对照组 问题 1 该研究的分组是否贯彻了随机化原则 2 该研究能否实现双盲 试述其原因 13 案例14 3 中西医结合治疗急性支气管肺炎31例疗效观察 一文 观察病例62例 随机分为2组 对照组31例 采用西药常规治疗 根据病情选用药物 治疗组31例 在对照组治疗基础上 加中药达原饮加减方治疗 结果 治愈率治疗组为87 1 对照组为64 5 差异有显著性 P 0 05 结论 中西医结合治疗急性支气管肺炎疗效确切 问题 1 该设计有无对照 如有 属何种类型 2 该设计的治疗组与对照组的设置有无不妥 若有 存在的主要问题是什么 14 案例14 4 壮医目诊诊断消化性溃疡120例观察 一文 对电子目镜确诊的120例消化性溃疡患者进行目诊 确认的阳性例数为97例 故结论为 壮医目诊与电子胃镜的诊断符合率高达80 83 问题 1 该设计有无对照 如有 属何种类型 2 该结论有无不妥 若有 存在的主要问题是什么 15 案例14 5 注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的临床对照研究 一文 采用随机平行对照试验的方案 对甲 乙两厂生产的注射用头孢他啶治疗肺癌术后感染的疗效进行比较 其中实验组 甲厂 100例 对照组 乙厂 100例 结果实验组和对照组有效率分别为96 93 经检验 二者无显著性差异 P 0 05 结论认为二者临床疗效相似 问题 1 该文所用假设检验方法是否正确 其计算有无错误 2 该文结论是否正确 若要得出此结论 应采用什么样的统计方法 16 临床试验的特点 以人为试验对象对干预措施进行前瞻性的追踪研究整个试验过程易受多种因素影响 可能会对试验结果造成偏倚试验病例需一定时间的积累 17 临床试验设计 临床试验设计在临床试验研究中占有十分重要的地位充分认识临床试验设计的复杂性选准研究题目是重要的前提 18 科学性可行性 在选题时应当考虑 19 试验设计的原则 20 贯彻以下三项原则是控制误差和偏倚的重要措施 随机化原则设立对照足够的样本含量 21 随机化原则 随机抽样随机分配注意二者的区别与联系 22 随机化 Randomization 目的 随机纳入 减少偏倚干扰 排除分配误差 保证可比性 方法 根据不同试验的要求 可采用随机数字表 计算机随机 配对随机 分层随机 区组随机 化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原则 试行 规定 当样本大小 分层因素及分段长度决定后 由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表 23 设立对照 是控制实验中其它非实验影响因素和偏倚不可缺少的重要手段 根据研究目的设立恰当的对照如 空白对照实验对照标准对照阳性对照自身对照安慰剂对照 24 实例 1976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察 30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗 治疗铅测得尿铅均数为0 116mg l 血铅均数为1 81mg l 服用果胶20天后再测 尿铅均数降为0 087mg l 血铅均数降为0 73mg l 说明果胶有较好的驱铅作用 25 实例 樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛的疗效观察 对4种类型 病程从0 5 32年不等的80例患者 在头痛各期均只给樟柳碱治疗 但给药途径和剂量不同 治疗发作期的63例患者中 显效42例 有效16例 无效5例 间歇期的35例患者种 显效19例 有效16例 对连续用药8 32天的24例患者随访 随访时间0 5 1年者6例 1 1 5年者18例 结果 显效10例 有效12例 无效2例 据此认为 樟柳碱不仅对偏头痛各期均有效 且远期效果也较满意 26 临床试验中对照药选择 阳性对照所选对照药物应符合以下要求 应选公认 有效 已获准上市的药物 首选同类药物 相同剂型 相同给药途径者 若选国外产品 应为已获准我国审批进口者 合法性 科学性 安慰剂对照常用于轻症或功能性疾病患者 不用于急 重或器质性疾患者 历史性对照不主张采用 结果可供讨论时参考不同历史条件下 医疗条件 诊治水平 病人情况等均无可比性 27 足够的样本含量 统计设计中的重要内容详见本章第五节 28 病例数估计原则 根据研究目的 符合相关的统计学要求 符合 药品注册管理办法 规定 保证有效性与安全性评价并重 符合不同专业新药类型等因素的要求 特殊情况需经SFDA审批 29 均衡的原则 在试验研究种 除了控制处理因素外 还有对非试验因素的条件加以控制 使试验组种的非处理因素和对照组组的非处理因素均衡一致 动物实验 动物的种属 品系 窝别 性别 年龄 体重等人体试验 病种 病期 病型 性别 年龄 体重等 30 1 交叉均衡 例某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果 设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药 在农村选择某乡农民100名作对照 不服用此药 结果是城市慢性支气管炎患者明显较少 而农村慢性支气管炎患者增加 由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用 31 修改 将城市100名工人分成两组 50名服用中草药 50名不服用将农村100名农民分成两组 50名服用中草药 50名不服用 32 2 分层均衡 欲进行4种处理后受试者皮肤温度变化的比较 33 修改后 34 临床试验设计的基本内容 35 临床试验设计的基本内容 建立研究假设明确研究范围确立处理因素明确观察指标控制误差和偏倚 36 根据研究目的确定研究假设 主要研究问题 primaryquestion 辅助研究问题 secondaryquestion 主要研究问题就是本次的研究假设 辅助研究问题是补充说明和完善本次假设 37 建立研究假设 38 主要问题某药治疗慢性胃炎是否有效 治愈率是否高于对照药 辅助问题该药对中青年和老年的慢性胃炎治愈率是否不同 该药有无副作用 肝 肾功能损害的情况 受试对象的依从性如何 现以研究某药治疗慢性胃炎的疗效为例 39 明确研究范围 40 规定适宜进入试验的研究对象的标准 纳入标准 inclusioncriteria 排除标准 exclusioncriteria 41 应注意纳入那些对处理因素的效应反映灵敏的患者 排除无反应对象的干扰 应排除可能受到处理措施损害的特殊人群 纳入标准和排除标准应当用条文明确规定 成为书面形式 并让所有参与研究的医务工作者都知道 以便认真执行 确定选入标准应注意的问题 42 实例 43 44 剔除标准 在试验开始或进行过程中 若发现不适合纳入标准或应当排除的病例 则应剔除 否则将会影响今后的统计分析 实际上是排除标准的完善与补充 如在试验开始后发现化验结果 某种特殊检查结果不符合纳入标准等 45 确立处理因素 46 处理因素是根据研究目的而施加措施 如试验中给予的某种试验药物 实行某种手术等 临床试验应设立对照措施 如用安慰剂 placebo 以增强可比性 47 分清处理因素和非处理因素处理因素应当标准化 使处理因素在整个试验过程中应始终如一 保持不变 确定处理因素时应当注意以下几点 48 明确观察指标 49 指标的选择应当注意以下几点 客观性较强灵敏度较高精确性较强准确度 accuracy 精密度 precision 50 准确度 accuracy 是观察值与真值的接近程度 精密度 precision 是在重复观察时 观察值与其平均值的接近程度 51 基本信息 年龄 性别 病情 病程等 52 有效性指标 具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评价中具重要作用 有效性评价分级评定标准因不同专业 不同药物及不同目标适应症而异 53 我国抗菌新药有效性评价采用4级评定标准 痊愈 Cure 症状 体征 实验室检查与专业特异指标均转为正常 显效 MarkedlyImprovement 以上四项中有一项未恢复正常 进步 Improvement 以上四项中有两项未恢复正常 无效 Failure 治疗3天后病情无改善或恶化 有效 痊愈 显效 据此计算有效率 54 安全性指标 凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应 包括异常症状 体征 实验室或特殊检查异常 均应准确记录及随访 应尽可能确定上述异常与所试药物的关系 不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下 不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型 可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系 停药后不良事件是否有所缓解或消失 重复用药时不良事件是否重现 应尽量不重复用药 不良事件是否与原发病 并发症 合并用药及食物 环境等有关 55 安全性评价 不良事件与试验药物的相关性评定 56 不良事件报告制度 方案中应明文规定严重不良事件必须在24小时内报告申办单位 监查员和 或申办者代表 及组长单位负责人 PI 并立即报告伦理委员会 药监部门及卫生行政主管部门 严重不良事件包括 死亡 威胁生命 残废或丧失部分生活能力 需住院治疗或延长住院时间 导致先天性畸形 57 控制误差和偏倚 58 临床试验结果可能受三种因素的影响真正由于处理因素作用的影响偏倚 bias 或称偏性的干扰所致各种误差的干扰 59 误差 error 概念 试验中的原始数据与真实值之差 60 误差的分类 非随机误差随机误差 61 非随机误差 非随机误差又可分为两种 非系统误差 在试验过程中研究者由于偶然的失误造成的误差 这种误差亦称为过失误差 系统误差 系统误差的值是恒定不变的 或者是按一定的规律变化 62 随机误差 概念 是无规律性 不恒定的随机性变化的误差 亦称偶然误差 抽样误差就是其中的一种 随机误差不可避免可为正或负 无一定规律性 有些随机误差可能被认识而加以控制 63 偏倚 bias 概念 偏倚是指在临床试验中由于某些非试验因素的干扰所形成的系统误差 并歪曲了处理因素的真实效果 偏倚是一种系统误差 偏倚只能进行控制而不可能完全避免 64 试验中可能出现的偏倚 偏倚的分类形式很多 现选用按临床试验的各阶段分为 选择性偏倚 selectionbias 测量性偏倚 measurementbias 混杂性偏倚 confoundingbias 65 选择性偏倚 概念 由于纳入观察对象的方法不正确而产生的偏倚 防止选择性偏倚的措施 正确拟定观察对象的纳入和排除标准采用分层分配的方法正确设立对照贯彻随机化原则 66 测量性偏倚 概念 在试验过程中对研究对象进行观察或测量而造成的偏倚 67 临床试验中常见的测量偏倚 占染 contamination 干扰 co intervention 68 占染 contamination 对照组的患者接受试验组的处理措施 提高了对照组的有效率 结果造成了试验组和对照组间差异缩小的假象 69 干扰 co intervention 试验组从试验外接受了对试验因素有效的药物或措施 非处理措施 提高了试验组的有效率 其结果是扩大了试验组和对照组之间的差异 70 依从 compliance 和非依从 noncompliance 失访 losttofollow up 检查和诊断结果的不一致 disagreement 观察记录的失误 71 防止测量偏倚的措施 盲法 blindmethod 签定临床试验合同检查试验对象的依从性注意医德定期检查研究记录评价判断的一致性 72 混杂性偏倚 概念 在总结分析阶段 由于非试验因素与试验因素同时并存影响到观察的结果 造成混杂因素的偏倚 即混杂偏倚 简称混杂 73 防止混杂偏倚的措施 分层贯彻随机化原则配伍组设计标准化法Mantel Haenszel卡方检验协方差分析 74 常用的设计方法 75 临床试验中常用的设计方法 随机对照试验 randomizedcontroltrial 配对设计 paireddesign 交叉设计 cross overdesign 配伍组设计2 2析因设计 factorialdesign 序贯试验 sequentialtrial 76 随机对照试验 随机对照试验概念 随机双盲对照试验 randomizeddoubleblindcontroltrial 77 优点 采用随机分配原则 避免了非试验因素的影响 增强了各比较组间的可比性 设立对照组 控制非试验因素的干扰 满足了统计学假设检验的要求 设置双盲 避免了人为心理因素和精神状态的影响 有利于克服沾染干扰等偏倚 78 双盲试验 DoubleBlindTrialTechnique 受试者 研究者 参与疗效和安全性评价的医务人员 监查员 数据管理人员 统计分析人员均不知治疗分配程序 即受试者所属组别 双盲原则应始终贯彻于全试验过程 从随机表产生 编制盲底 药品编码 受试者入组 研究记录和评价 监查 数据处理直至统计分析 均须保持盲态 79 随机双盲双模拟试验 用有效药物作对照 应考虑双模拟 doubledummy 技术 试验药物和对照药物各设一个安慰剂以达到双盲的目的 试验组 试验药物 对照药物的安慰剂对照组 对照药物 试验药物的安慰剂 80 用于试验药与对照药形 色 香 味及用法等不同 但又无法改变其一时 双盲 双模拟法图示A药B药 1 2 3 4A药组 B药组 1423 3 4药分别为1 2药的模拟剂 安慰剂 81 胶囊技术的要求 必须保证不改变药代动力学和药效学的特征 82 随机分配表 必须利用随机化的工具 随机分配表利用计算机软件产生随机分配表后者是目前最常用也符合要求的理想方法 83 例将10例患者随机地分配到甲 实验组 乙 对照组 两组 先将患者编号 然后任意指定附表10 随机排列表 的第4行 舍掉10 19的双位数字后排列如下 凡对应随机排列表中偶数者分入甲组 奇数者进入乙组 结果将1 4 5 7 10号患者分入甲组 2 3 6 8 9号患者分入乙组 84 例将15例患者分入三组 一对照组和两个试验组 随机指定第22行 舍去15 19 将10 14排列如下 与随机排列表0 4对应的入甲组 5 9入乙组 10 14入丙组 结果1 6 8 10 13号患者入甲组 2 7 11 15号患者入乙组 3 5 9 12 14号进入丙组 85 盲态的设置 设盲的目的 为了有效地控制偏倚 措施 双盲 单盲 要真达做到双盲 或单盲 应采取必要的措施如盲底 blindcodes 的保存 封盲的人选 紧急破盲的规定等 86 保持盲态的措施 试验药物的选定和制作 胶囊制作技术 双盲 双模拟法 Double Blind Double DummyTrialTechnique 87 应急信件与紧急揭盲 发生紧急情况 如严重不良事件 病情恶化必须抢救等 每一病例都应在试验开始前准备好一封应急信件 紧急揭盲应在设计时做出明确规定 88 盲态核查 在数据输入核查无误后 应进行盲态核查 按照统计分析计划书在未分组的盲态下进行统计分析 此时若发现问题可以在盲态下进行纠正 89 两次揭盲 在数据核对和输入完毕 经过盲态核查 此时应锁定数据 不能更改 第一次揭盲 仅明确A B两组供生物统计学家进行统计分析 第二次揭盲 在统计分析完成 临床试验总结分析报告完成后再进行揭盲 90 配对设计 paireddesign 将试验对象配成对子 如将年龄 性别 病情 生活水平等相近的患者配成对子 动物实验则可将种动物配成对子 以增强处理组间的可比性 91 交叉设计 cross overdesign 交叉设计也是一种特殊的自身对照设计 克服了试验前后自身对照由于观察期间由于各种非试验因素对试验结果的影响所造成的偏倚 92 交义设计的方法 首先将条件相近的观察对象配对 再随机分配决定其中之一先采用处理方式A或B 另一对象则先用B再用A 结果使一半对象先接受A 再接受B 另一半则相反 两种处理方式交叉进行 93 94 试验对象也可以不进行配对 随机分配接受试验或对照措施 95 交叉设计的优点 节约样本含量 能够控制时间因素及个体差异对处理方式的影响 因而它优于自身对照实验 除具备配对设计的优越性外 由于A B两种处理方式顺序先后秩序相等 克服了顺序因素的影响 可用特定的假设检验对处理方式之间和时间先后之间的差别分别进行分析 每一个试验对象同时接受试验因素和对照 如安慰剂 从医德的观点出发 均等地考虑了每一个患者的利益 96 交叉设计的注意事项 该设计的前提是两种处理方式不能相互影响 两次试验之间应有间隔 时间的长短决定于药物从体内的排除时间 washouttime 交叉设计不适用于病程较短的疗效研究 交叉设计试验应采用盲法 97 配对和交义设计随机分配 98 例9 3现有10对 20例 患者 请将他们按交叉设计的要求进行A B两种处理方式的随机分配 首先将10对患者依次排列 再任意指定随机排列表中的任一行 比如第9行 舍去10 20 将随机数排列如下 规定逢单者每对中的第一号患者先用A法 第二号患者先用B法 逢双者则相反 99 以上分配方式也适用于配对设计 只要把用药顺序改成采用A B两种处理方式就行了 例如第一队患者随机数字是9 逢单则1 1进入A组 100 试验对象进行配对并非交叉设计的必要条件 在有些情况下 也可以利用随机分配的方法把两例试验对象随机分配到先接受处理因素A或B 然后接受B或A 101 配伍组设计 亦称随机区组设计 实际是配对的扩大 做法是将条件相近的试验对象配成一组 称为配伍组合 再将每个配伍组中的试验对象随机分配到各个对比组中 给予不同处理 102 配伍组设计优点 增强了各组间的均衡性 可进一步控制混杂性偏倚 103 例将20个试验对象分成5个配伍组 即1 4号为第一配伍组 5 8号为第二配伍组 余类推 接受甲 乙 丙 丁四种处理方式 查附表10随机排列表 任意指定5行 如第9至第13行 每行只随机取数1 4 其余数舍去 依次将随机数记录于各配伍组的编号下 其随机数即为该受试者应分入的处理组 104 从上表可知 第一配伍组中第1号受试者被分入丙组 第2号分入乙组 第3号分入甲组 第4号分入丁组 余类推 105 2 2析因设计 临床试验中有时会出现一种因素的质与量改变影响另一因素的质与量的变化 两因素的交互作用可用析因设计 此设计不仅可以检验两因素各水平之间的差异 还可以检验两因素间的交互作用 若两因素间存在交互作用 甲因素的水平改变时 乙因素的效应也相应有所改变 106 例某医生研究乳腺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效 何者为优 它们之间有无交互作用 107 如有600例患者 随机分配进行以下四种处理 单纯用化学疗法 单纯用免疫疗法 应用免疫疗法加化学疗法 应用安慰剂作对照 108 600例乳腺癌患者分别按照下表的方式分配 109 2 2析因设计模式 110 析因设计的优点 可以节约样本含量 若将两种药物分别进行随机对照试验 析因设计将节约样本含量的1 2 若用两种药物相互对比的设计 可节约1 3的样本含量 111 序贯试验 sequentialtrial 序贯试验是根据试验的各种要求 对受试对象进行逐个 或逐对 的试验并在每一次试验结果出现后就以累计的信息进行一次检验 一旦可以作出拒绝或不拒绝检验假设的判断时 即可停止试验对整个试验结果作出结论 112 序贯试验的优点 节约样本含量更合乎医学伦理但样本例数过少 不利于观察药物的毒 副反应 113 成组序贯检验 groupsequentialtrial 把整个试验分成若干个连续的分析段 要求每段例数相等 由于多次重复检验将会使I型错误增加 需每次检验调整检验水准 控制总的I型错误不超过0 05 114 多中心临床试验 MulticenterClinicalTrial 多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验 由一位主要研究者总负责 并作为各中心间的协调研究者 目的保证样本量的均衡性保证试验数据与结论的科学性 客观性 可靠性优点收集病例快 病例多 试验周期缩短 减少偏性 Bias 所获结论可信度大 通过多中心合作 可提高试验设计与研究水平 115 多中心试验的研究计划制定 管理及执行都较单中心复杂 要求各分中心充分合作 试验开始进行前 进行中及总结阶段均需交换信息 召开会议 各中心样本量大小及中心间分配应符合统计分析的要求 保证不同中心以相同程序管理试验用药 包括分发 储存和回收 多中心试验应注意的几个问题 116 建立标准化评价方法 各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制 qualitycontrol 对分中心研究者应事先充分培训 数据的资料应集中管理与分析 应建立数据传递 管理 检查与查询程序 保证各中心研究者遵从试验方案 混杂因素将是必须考虑的重要问题 统计分析应采用CMH卡方或混合效应模型 mixedeffectmodel 117 不提倡无对照试验 non controltrial 仅以试验措施的观察结果进行总结分析 不采取对照措施称为无对照试验 对于某些可以预料疾病的临床过程的试验 不设对照或许不会引起太大的偏倚 118 不宜用历史对照试验 historicalcontroltrial 某些临床试验用过去类似处理方法的历史资料作为对照称为历史对照试验 119 各期临床试验方案设计要点 120 1 新药临床试验的分期 药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验 属注册分类1 2的药物临床试验分为I II III IV期 其他类药物临床试验不分期 121 生物等效性试验 生物利用度比较试验需18 24例 各期临床试验基本要求 分期研究内容受试者最低病例数 试验组 备注I耐受性试验健康志愿者20 30初步临床药理学和药代动力学 必要时为患者 人体安全性试验II多中心临床患者100治疗作用初步试验评价阶段III扩大多中心患者300治疗作用确定阶段临床试验IV上市后监测患者2000申请人自主进行的应用研究阶段 122 2 I期临床试验方案设计要点 I期临床试验分两阶段进行 第一阶段为人体耐受性试验 第二阶段为人体药代动力学研究 第二阶段必须在人体耐受性试验完成后方可开始进行 123 3 II期临床试验方案设计要点 1 需遵循以下基本原则 赫尔辛基宣言 我国有关法规要求 药物临床试验质量管理规范 及 新药临床研究指导原则 WHO GCP指导原则及ICH GCP指导原则2 伦理学要求应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险 124 3 科学要求 1 符合GCP及 新药临床研究指导原则 中的技术要求和 药品注册管理办法 中的注册要求 2 应规定明确的诊断标准 以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准 3 必须进行随机对照试验 包括随机盲法对照试验 125 4 病例数估计 AssessmentofTrialSize 根据试验需要 按统计学要求估算试验例数 需符合SFDA规定要求 II期临床试验病例数不少于100对 5 规定病例选择入选标准 InclusionCriteria 排除标准 ExclusionCriteria 与退出标准 WithdrawalCriteria 126 6 剂量与给药方法 DosageandAdministration 7 疗效评价 AssessmentofEfficacy 8 不良反应评价 EvaluationofAdverseDrugReactions 观察 记录所有不良事件 AdverseEvent 严格执行严重不良事件报告制度评定不良事件与试验药的关系 127 9 病人依从性 PatientCompliance 应尽量减少门诊病例入选比例 对入选者应采取必要措施提高其依从性 10 病例报告表 CaseReportForms CRFs 应与试验方案设计一致 应完整 准确 简明 清晰 11 数据处理与统计分析 DataManagementandStatisticalAnalysis 应设计数据处理和统计分析方法 既要符合专业要求也要达到统计学要求 128 12 总结报告 FinalReport 试验设计时应考虑到总结要求 试验结果比较包括 各种计分 评分标准 两组病例基础资料比较应无统计学差异 各种适应症两组疗效比较 两组病例总有效率比较 具有重要意义的有效性指标两组结果比较 两组不良反应发生率比较 两组不良反应临床与实验室改变统计分析 等等 129 4 期临床试验方案设计要点 按照 药品注册管理办法 规定应在新药申报生产前完成 在II期临床试验之后进行 病例数按 药品注册管理办法 规定 试验组应 300例 未具体规定对照组的例数 可据试验药适应症多少 病人来源多寡等考虑 130 若有条件 试验组300例可