生物药剂学分类系统.ppt

生物药剂学分类系统 BiopharmaceuticsClassificationSystem BCS 主要内容 BCS相关概念介绍BCS应用范围BCS决策树及应用实例 BCS概念的提出 Amidon等在1995年提出根据药物的溶解性和渗透性将药物分为4个群组 Fig 1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal BCS提出的目的 BCS最初是基于对药品上市后的变更以及放大生产给予免除生物等效性研究的考虑 采用测定体外溶出度来代替体内血药浓度监测的研究 近来 基于BCS分类体系免除生物等效研究的应用已扩展至口服仿制药 速释制剂 的申请 基本药物的BCS分类情况 世界卫生组织列举的130种可供口服给药的基本药物中 已有61种进行了相应的BCS分类 Tab 1Thedistributionof61drugs BCS分类依据 溶解性高溶解性的药物是指在37 下 pH在1 7 5范围内 剂量 溶解度比值 D Sratio 小于250ml的药物 渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下 有90 以上的药物被吸收 如何定义高渗透性 人体肠道灌流试验原位动物模型Caco 2细胞渗透性试验高于美托洛尔人体药物动力学试验绝对生物利用度 85 若存在肝脏首过效应 尿中回收药量 85 通常 可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性 logP 1 72为高渗透性药物 但忽略了主动转运和主动外排的过程 在研项目药物的BCS分类 例1 盐酸 Solubility 水 5 59 10 05mg ml Dv 536672 6mlpH3 5 1 6mg ml Dv 18 75mlpH1 0 1mg ml Dv 300mlLogP 5 57Bioavailability 25 Urine 80 recoveredBCSclass 4 FDA or2 例2 富马酸 Solubility 13 4mg mlDv 22 4ml 250mlLogP 1 25Bioavailability 25 BCSclass 3 例3 醋酸 Solubility 不溶于水LogP 无相应数据 易溶于氯仿 溶于甲醇 乙腈和乙醇Bioavailability 80 rat 113 monkey BCSClass2 BCS的相关参数 BCS可用三个参数来描述药物吸收特征 吸收数 absorptionnumber An 剂量数 dosenumber Do 溶出数 dissolutionnumber Dn 吸收数 AbsorptionNumber An 吸收数是预测口服药物吸收的基本变量 是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数 An Peff R Tsi Tsi TabsPeff 有效渗透率R 肠道半径Tsi 药物在肠道中的滞留时间Tabs 药物的吸收时间 通常高渗透性药物有较大的An值 当药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收时 药物的吸收分数 F 与吸收数呈以下指数关系 当An 1 15时 药物口服最大吸收分数约为90 剂量数 DoseNumber Do 剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数M 药物的剂量V0 溶解药物所需的体液体积 通常设为胃的初始容量 250ml Cs 药物溶解度 溶出数 DissolutionNumber Dn 溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数D 扩散系数r 初始药物粒子半径Cs 药物的溶解度Tsi 药物在肠道中滞留时间Tdiss 药物溶出时间 BCS与上述三个参数的关系 Dn在剂型策略选择中的应用 地高辛 灰黄霉素 生物药剂学分类系统的应用 药品管理机构中的应用药品开发领域的应用 药品管理机构中的应用 生物学实验豁免1 速释型口服固体制剂 按USP溶出方法在0 1mol LHCl pH4 5和6 8缓冲液中 30min释放大于85 2 制剂中主药在pH1 7 5范围内具有高溶解性 D S90 4 辅料中种类和用量符合FDA的规定 不影响主药的吸收速度和程度5 具有较宽的治疗窗6 口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则 药品管理机构中的应用 型药物若已有明确的体内外溶出相关性 可考虑免除生物等效性研究 型药物若药物在所有生理pH条件下都能快速溶出 也可获得生物豁免 但要充分考虑赋形剂对转运体的影响 药品开发领域的应用 候选药物的筛选剂型的选择体外体内相关性 候选药物的筛选 通透性和 或 溶解性过低的药物在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况 在药物发现的早期 制定溶解度和通透性的可接受标准可以有效降低新药开发的风险 FDA对BCS分类加速仿制药研发的建议 剂型的选择 型药物溶解度和渗透性均较大 当该类药物在0 1mol L盐酸中在15min内溶出达85 以上 可认为该种类品种无生物利用度问题若该类药物存在胃肠道内降解和首过作用 可通过定位释药 包衣 加入代谢酶抑制剂等方法改善 型药物 药物溶出是吸收的限速过程 体内与体外溶出基本相似影响 型药物吸收的因素溶解度晶型溶媒化物粒子大小 晶型 无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅速溶解 而其结晶型溶解很慢 两者溶出速度不同 口服结晶型新生霉素无效 而无定型有显著的活性 实验证明 无定型新生霉素的溶解度比结晶型大10倍 溶解速度也快10倍 粒径大小 通常采用粉碎或微粉化技术来减小药物粒径增大比表面积 提高药物与胃肠液之间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸收 螺内酯由原来的粗晶片粉碎成5 m的微粉 剂量可降为原来的1 5 提高生物利用度的方法 制成可溶性盐类制成无定型药物加入适量表面活性剂制剂学方法固体分散体环糊精包合微乳纳米技术 纳米粒 脂质体 纳米胶束 纳米乳 药质体 增加药物在胃肠道内的滞留时间 型药物 型药物的跨膜转运是吸收的限速过程 同时可能存在主动转运和特殊转运过程 影响 型药物吸收的因素分子量脂溶性P 糖蛋白CYP3A酶 促进吸收的方法 加入透膜吸收促进剂改善药物的脂溶性 制成前体药 抑制药物肠壁代谢及外排转运微粒给药体系 脂质体 纳米粒 微乳 自微乳 增加药物在胃肠道的滞留时间 生物粘附制剂 胃内漂浮片 型药物 溶解度 渗透性均较低 通常考虑采用静脉给药 剂型选择的策略 型 按照药物性质进行设计 型 着重改善剂型 型 考虑制备成前药 型 寻找新化学实体或其他化合物 若该类药物治疗窗窄 较难仿制 BCS指导处方选择 BCS在体内外相关性的应用 BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况 只有当这些过程是吸收中的限速步骤时 才可能达到预期的体内外相关性 型 在胃中易于溶出 胃排空成为已溶出药物吸收的限速步骤 当药物胃排空比溶出快时 存在体内外相关性 型 溶解度低 溶出是吸收限速过程 通过设计合理的体外溶出试验一般可建立良好的IVIVC若相关性与预测偏差较远 则可能 利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶出速度 使 型药物能快速而完全地溶出 药物在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度 由于标准的体外溶出试验是在 漏槽条件 下进行 难以预测IVIVC 型 型存在主动转运和特殊载体转运过程 较难预测 型溶解度和渗透性均较低 体内影响药物吸收因素更加复杂 一般不能预测 BCS决策树及应用实例 WyethLegacy Pfizer BCSClass1药物处方决策树 BCS Dose 40mg FlowableAPI DV 250ml DryPowderBlend DryBlendwithSurfactant DryGranulation no yes yes no no yes DV DoseVolume Dose SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltform BCSClass2药物处方决策树 BCS Ionizable DV 250ml DV 5000ml Solution SemisolidFilledCapsule MeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystal Wet WaxGranulationw Surfactant Polyol no yes yes no yes yes Svehicle Dose SolutionStable FollowBCSClass1 yes yes no no Svehicle SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400 Tween Miglyol Cornoil Gelucire Cremophor Poloxamer ect no BCSClass3药物处方决策树 BCS Peff 50 MT Peff 5 MT Svehicle Dose Solution SemisolidCapsulewithPermeationEnhancer SuspensionwithPermeationEnhancer no yes yes no no SolutionStable AlternativeRouteofAdministration no yes yes FollowBCSClass1 no Peff EffectivepermeabilityfromCaco 2orRatPerfusionstudyMT metoprolol FDAhighpermeabilitycalibrationcompound BCSClass4药物处方决策树 BCS Peff 50 MT Peff 5 MT Svehicle Dose Solution SemisolidCapsulewithPermeationEnhancer no yes yes no no SolutionStable AlternativeRouteofAdministration no yes yes FollowBCSClass2 no 举例 模型药