有机化学与原料药.ppt

主要参考书 1 高等医药院校药学专业教材 药物化学 李志裕主编 东南大学出版社 2009 42 药物化学 尤启冬主编 化学工业出版社 2004 83 全国高等医药院校教材 药物化学 郑虎主编 人民卫生出版社 第四版 4 药物化学总论 郭宗儒编著 中国医药科技出版社 第2版 概论 一 药物化学的研究内容和任务 二 药物化学的起源和发展 四 药物的命名 什么是药物 药物是对疾病具有预防 治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质 药品的法律定义 指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的的调节人的生理机能并规定有适应症 用法和用量的物质 包括中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂 抗生素 生化药品 放射性药品 血清疫苗 血液制品和诊断药品等 药品管理法 57条 从功能分 从来源分 预防药疫苗 干扰素 诊断药血管造影剂 试剂盒 治疗药 天然药物中药 化学药物合成药 抗生素 生物药物干扰素等 按照药理作用分类 镇痛药 抗菌药 抗肿瘤药 心血管系统用药 麻醉药等按照化学结构分类 化学药物 通常是结构明确 低相对分子质量 100 500 的化学制品 可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应 具有预防 诊断 治疗 调节机体功能的作用 利血平 无色棱状晶体 熔点264 265 分解 比旋光度 117 7 氯仿 分子式C12H12N2O3 分子量232 24 白色结晶粉末 无臭微苦 熔点174 5 178 一 药物化学 一 药物化学 是一门发现与发明新药 合成化学药物 阐明药物化学性质 研究药物分子与机体细胞 生物大分子 之间相互作用规律的综合性学科 药物化学与药理 药剂 药分并称药学四大基础其中药物化学为先导学科 应用性学科 综合性和边缘性学科 朝阳学科 应用计算机 化学结构 药物制备 构效关系 有机化学 结晶学 光谱学 物理化学 量子化学 作用机理 药效评价 药物毒性 药物作用靶点 生物化学 药理学 分子生物学 细胞学 毒理学 免疫学 病理学 生理学 计算机药物辅助设计 应用计算机 化学 生物科学 药物化学的研究内容 药物化学的主要研究内容是 1 基于生命科学揭示的潜在的药物靶点 参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征 设计新的活性化合物 2 研究化学药物的制备原理 合成路线及其稳定性 3 研究化学药物与生物体相互作用的方式 在生物体内吸收 分布和代谢的规律及代谢产物 4 研究化学药物的化学结构与生物活性 药理活性 之间的关系 构效关系 化学结构与活性化合物代谢之间的关系 构代关系 化学结构与活性化合物毒性之间的关系 构毒关系 等 5 寻找和发现新药 而如何设计和合成新药 是药物化学的重要内容 药物化学的研究内容 就药物化学涉及和讨论的内容而言 大体分成两个不同的范围 一是关于已知药理作用并在临床应用的药物 它们的制备方法 合成 发酵 提取 分析确证 质量控制 结构改造以及化学结构与药理活性的关系等 讨论已有药物的化学与活性 它回答的问题是 什么是一个好药 如何得到一个安全有效的药物 侧重于现行药物的实际应用 另一是是从化学的角度设计和创建新药 主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程 从分子水平上揭示药物的作用机理 mechnismmofaction 和作用方式 modeofaction 在这一范围内 通过前瞻性研究 发现和创制新的药物分子 或称新化学实体 它所回答的问题是如何找到一个安全有效的药物 以及什么是好药 三 药物化学的任务 1 寻求优良新药 不断探索寻求新药的途径 发现具有进一步研究 开发价值的先导化合物 leadcompound 对其进行结构改造和优化 创造出疗效好 毒副作用小的新药 改造现有药物或有效化合物以期获得更有效 安全的药物 新药设计 先导化合物 具有一定生理活性的化合物 可以作为结构改造的模型 从而获得预期药理作用的模型 2 实现药物的产业化 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 化学制药工艺学 3 研究药物理化性质 杂质来源 体内代谢 变化规律等 为制定质量标准 剂型设计和临床药学研究提供依据 合理应用药物 为有效利用现有药物提供理论基础 临床药物化学 创新药 生产化学药物 临床用药研究 创制新药 设计 发现和发明新药世界用于临床的原料药品种约有4500余种 然而 一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的药物治疗 肿瘤 心脑血管病 中枢神经系统疾病 病毒和严重感染 寄生虫病及计划生育药等 都还要进一步努力研制高效 毒副作用小的新药 进行新药开发的原因和目的 现在有些病症我们还无法治愈 只能缓解 希望能够发现作用时间长的药物 增加药物的稳定性 改善药物的吸收 提高生物利用度 预防出现新的疾病 减少毒副作用 二 药物化学的起源与发展 人类应用动物 植物和矿物等天然产品防治疾病的历史 可追溯至数千年前 但作为一门科学 却始于19世纪 当时统称作药物学 包罗了现今的药物化学 药理学和药剂学等内容 百多年来 随着人类社会的进步和自然科学的发展 上述的内容逐渐从药物学中独立出来 药物化学成为一门独立的 有特定研究范围的基础应用学科 药物研究与开发的历史 是个出粗到精 由盲目到自觉 由经验性的试验到科学的合理设计的过程 大致可区分为3个阶段 发现阶段 discovery 发展阶段 development 和设计阶段 design 二 药物化学的起源与发展 发现阶段 发展阶段 设计阶段 Discovery 1930 Development 1932 1960 Design 1960 以天然产物为主的发现阶段 Discovery 1930 1 公元1 2世纪 神农尝百草 神农氏 也就是炎帝 系传说中的农业和医药的发明者 炎帝神农氏跋山涉水 行遍三湘大地 尝遍百草 了解百草之平毒寒温之药性 神农在尝百草的过程中 识别了百草 发现了具有攻毒祛病 养生保健的中药 神农本草经记载了365味中药 大多数至今仍在习用 相传神农氏最终因误尝断肠草而死 李时珍 本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍 1518 1593年 以毕生精力 亲历实践 广收博采 实地考察 对本草学进行了全面的整理总结 历时27年编成 本草纲目共有52卷 载有药物1892种 其中载有新药374种 收集医方11096个 书中还绘制了1111幅精美的插图 是我国医药宝库中的一份珍贵遗产 是对16世纪以前中医药学的系统总结 被誉为 东方药物巨典 对人类近代科学影响巨大 以以天然产物为主的发现阶段 在欧洲 1769年 瑞典药师 化学家KWSchheels将酒石酸 酒石酸氢钾 转化为钙盐 再用硫酸水解制备成酒石酸 拉开了天然有机化学学的序幕 1804 1806年 法国药师Derosne和德国药师FAWSerturner从鸦片中分离出吗啡 成为药物化学的开端 20世纪50年代 从印度民间草药萝芙木中发现降血压活性成分利血平以及从降血糖草药长春花中发现抗癌成分长春花碱 兴起国际科学家从民间草药中研究生理活性成分的热潮 19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种 1817年 从吐根中提得吐根碱 1818年 从番木鳖中得到番木鳖碱 1820年 从金鸡纳树皮中分离出奎宁 辛可宁 从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年 从咖啡豆中得到咖啡因 1828年 从烟草中提取出尼古丁 1832年 从鸦片中分离出那塞因与可待因 1856年 从古柯树叶中得到古柯碱 1871年 从山道年篙中得到山道年碱 1885年 从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素 19世纪 化学提取药物 植物药 1802 古柯叶 可卡因 1805 鸦片花 罂粟 吗啡 1805 金鸡纳树 奎宁 1899 阿司匹林 Aspirin 的上市标志人们开创了用化学方法改变天然化合物的化学结构 使之成为更理想药物的阶段 其他一些从植物中提取的药物 青蒿 青蒿素 秋水仙 秋水仙碱 麻黄 麻黄素 毒芹 毒芹碱 颠茄 阿托品 千层塔 石杉碱甲 咖啡树 咖啡因 发现阶段 合成药物的开始 19世纪 有机化学工业从无到有发展很快 人们在煤焦油中分离出苯 萘 蒽 甲苯 苯胺等一系列新的化合物 1856年 化学家帕金 W H Parkin1838 1907 英 以苯胺为原料合成了苯胺紫 第一个人工合成的染料 以后化学家又合成了一系列染料 发现了药物和香料 由于化学学科的发展 尤其是有机化学合成技术的发展 临床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物 如用氯仿和乙醚作为全身麻醉药 水合氯醛作为镇静催眠药等都是这样典型的事例 由于有机合成化学为生物学实验提供了化合物基本的来源 人们在总结化合物生物活性的基础上提出了药效团的概念 指导人们开始有目的的药物合成研究 19世纪末期发现了苯佐卡因 阿司匹林 氨替比林等一些化学合成药物 药物化学才逐渐形成一门重要的独立学科 古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因 1856年 从古柯树叶中得到古柯碱 1890年 化学家制得结构较为简单的对 氨基苯甲酸乙酯 苯佐卡因 发现也有局麻作用 此药被称作麻因 1897年 化学家哈里斯 Harris 合成了优卡因 这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物 发现其麻醉作用优于古柯碱 化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说 所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用 1904年 他在芳香酸酯基团上引入二氨基 合成了优良的局麻药 普鲁卡因 以上这一系列化学实验给化学家一种启示 药物分子中有一些特殊的结构 包括特殊基团 是发挥药效必需的 具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应 1859年 化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸 1875年发现了它的解热镇痛作用 但由于它对胃有强烈的刺激作用 因此被搁置了近20年 直到1893年 化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸 阿司匹林 经过六年临床试验后大量生产 目前发现其有治疗心脏病的作用 并可以抗乳腺癌 肠癌 1884年 化学家克诺尔 L Knorr 在研究奎宁时偶然合成了氨基比林 1886年 发现其有退热作用 其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来 1886年 发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺 退热冰 有解热镇痛作用 1887年合成了其衍生物非那西丁 PaulEhrlich PaulEhrlich 德 是体液免疫的倡导者 由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象 主要是体液中产生了相应抗体 从而确立了体液免疫学说 他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖 通过构效关系的研究发现扑疟奎 阿的平等合成抗疟药 606抗病毒 进一步发展了对受体结合理论 认为在哺乳动物细胞中存在受体 药物与受体结合后才能发挥药效 发展阶段大致是在20世纪30年代到60年代 其特点是合成药物的大量涌现 内源性生物活性物质的分离 测定和活性的确定 酶抑制剂的临床应用等 可称为药物发展的 黄金时期 在20世纪20一60年代 几乎开发出了目前在使用的最重要药物 以合成药物为主的发展阶段 Development 1932 1960 2 1935 百浪多息 Domagk发现百浪多息的红色染料可以使鼠 兔不受链球菌和葡萄球菌的感染 后发现其具有药效作用的是在体内发生了代谢的产物对氨基苯磺酰胺 磺胺类药物的发现 开创了药物体内代谢产物作为先导化合物进行开发新药的先例 并形成了抗代谢学说1935年 Domagk 英国细菌学家亚历山大 弗莱明 Flemory 发现了青霉素 40年代用于临床 开创了抗生素药物的发展 非甾体抗炎药 甾体口服避孕药 40 50 s 抗肿瘤药 抗病毒药 抗疟药 利尿药 抗菌防腐剂 50 60 s 筛选盲目性大60年代中期 沙利度安 反应停 事件导致研发费用增加 不对称碳原子 D 对映体有致畸作用 L 对映体安全 致畸 致癌 致突变 60年代 20世纪50年代以后 随着生物学科 医学的发展 人们对体内的代谢过程 身体调节系统 疾病的病理过程有了更多的认识和了解 对蛋白质 酶 受体 离子通道的性能和作用有了更深的研究 在此基础上发展起来了酶抑制剂 受体调控剂和离子通道调控剂类药物 设计阶段 Design 1960 3 60 70 s 受体阻滞剂H2受体拮抗剂 钙通道拮抗剂 前列腺素类 免疫调节剂和多种酶抑制剂 ACE抑制剂 基因工程的介入 生物技术的发展 利用计算机辅助药物分子设计发现新药 组合化学得到发展 高通量筛选技术 HTS 设计阶段 Design 1960 3 QSAR 随着新药研究和发现速度的加快 所合成的新化合物分子数量增加 人们更加注重多构效关系总结和研究 希望从中找出某些规律性 来指导药物的设计和改进现药物 20世纪60年代对构效关系的研究 开始由简单的定性研究走上定量研究 在此基础上发展起来的定量构效关系 QuantitiveStructure ActivityRelationshops QSAR 是将化合物的结构信息 理化参数和生物活性进行分析计算 建立合理的数学模型 研究构 效之间的量边规律 为药物设计 先导化合物的结构优化和结构改造提供理论依据和指导 2D QSAR 1964年Hansch和Fujita提出了Hansch线性多元回归模型 Free和Wilson提出Free Wilson加和模型 1976年Kier和Hall提出了分子连接指数的方法 这些模型所用的参数大多是由化合物二维结构测得 称为二维定量构效关系 2D QSAR 2D QSAR的研究和应用加快了新药研究的速度和步伐 3D QSAR 近年来 生命科学和计算机技术的进展 分子力学和量子化学向药学学科的渗透 X 衍射和核磁共振技术的发展 数据库上 分子图形学的应用 为研究药物与生物大分子作用的三维结构 药效构象以及两者的作用模式 探讨构效关系 提供了理论依据和先进手段 在此基础上发展起来的三维定量构效关系 3D QSAR 促进了计算机辅助药物设计发展 ComputerAidedDesign CADD 使药物设计更加趋于合理化 药物化学发展的方向 20世纪80年代 有机合成技术的发展促进了新化合物分子合成速度的加快 在固相合成技术基础上发展起来的组合化学 CombinationChemistry 技术使在同一时间内合成大量不同结构顺序或不同取代基的化合物成为可能 组合化学结合合理药物设计 RationalDrugDesign 进行新药分子的设计和合成 建立分子多样性的化合物库 结合高通量筛选 HighThroughputScreening 技术 进行大范围 快速 高效的活性筛选 加快了新药设计和发现的速度 传统的新药研究与开发的模式 药物 先导化合物的结构修饰 体外动物模型进行初筛 临床试验 进一步药效学试验进一步药理学实验 现有有机化合物 染料 植物提取物 新化合物的设计及合成 现代新药开发研究模式 新药研究方法和技术 组合化学与高通量筛选技术计算机辅助药物分子技术化学信息学和数据库检索技术生物技术合理药物设计类似化合物结构修饰的新药模仿性创新天然产物的结构改造 1 组合化学和高通量筛选 组合化学是一门将化学合成 组合理论 计算机辅助设计及机械手结合一体 并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思 根据组合原理 系统反复连接 从而产生大批的分子多样性群体 形成化合物库 compoundlibrary 然后 运用组合原理 以巧妙的手段对库成分进行筛选优化 得到可能的有目标性能的化合物结构的科学 高通量筛选 高通量筛选 Highthroughputscreening HTS 技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础 以微板形式作为实验工具载体 以自动化操作系统执行试验过程 以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据 以计算机分析处理实验数据 在同一时间检测数以千万的样品 并以得到的相应数据库支持运转的技术体系 它具有微量 快速 灵敏和准确等特点 自动化操作系统由计算机及其操作软件 自动化加样设备 温孵离心设备和堆栈4个部分组成 自动化操作系统代替人工操作显然有诸多优势 它利用计算机通过操作软件控制整个实验过程 编程过程简洁明了 可操作性强 通量高 2 计算机辅助药物分子技术 计算机模拟已经成为继实验 理论之后的第三种研究手段 在科学的各个领域都得到了广泛的应用 并且发展迅速 药物设计与分子模拟也是如此 其总体趋势是计算精度越来越高 与实验结合日趋紧密 近年来 国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长足的进展 其中 定量构效关系在药物研究中的应用广泛 已成为药物结构改造的一个有力工具 分子模拟研究发展较快 计算的方法多样化 模拟的时间 空间尺度也越来越接近真实体系 取得了一些水平较高的成果 3 化学信息学和数据库检索技术 化学信息学 从各种信息资源中提取有用的数据 将数据转化为信息 再将信息转换成有效的知识 以加速新药先导化合物的发现合转化 以计算机科学 网络与通讯技术为基础整合了众多领域 涉及化学 化工 生物 材料 环境 能源 地球与空间资源 冶金等领域 4 生物技术 生物技术在新药研究中的应用打破了有机合成药在医药工业中的霸主地位 1982年基因工程生产的重组人胰岛素的批准上市标志着生物制药工业的重大突破 随着人类基因大规模测序研究的完成 致病基因的分离 鉴定 及其结构功能的研究成为当前热门话题 5 合理药物设计 合理药物设计 指依据生命科学研究中所揭示的包括酶 受体 离子通道 核酸等潜在的药物作用靶点 再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣地设计药物分子 与药物结合的受体生物大分子统称为药物作用的生物靶点 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内 迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近450个 目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图 6 类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 Me too药 药物作用于酶或受体 结构类似的药物 尤其带有相仿药效构象的化合物 应可与同一酶或受体作用 理应产生类似的药效 利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果 在分析已知药物的化学结构的基础上 设计合成该药物的衍生物 结构类似物和结构相关化合物 并通过系统的药理学研究 所产生的新药与已知药物比较 具有活性高或活性类似等特点的新药称为 模仿 me too 药 有别于完全照抄他人化学结构的 仿制药 7 天然产物的结构改造 目前 从天然资源寻找先导化合物有加速的趋势 由于天然产物新颖的化学结构和独特的活性 为新药开发提供广阔的前景 三 药物的命名 药品一般有三种名称 即化学名 通用名和商品名 化学名是根据药品的化学成分确定的化学学术名称 通用名是国家医药管理局核定的药品法定名称 与国际通用的药品名称 我国药典及国家药品监督管理部门颁发药品标准中的名称一致 商品名是药品生产厂商自己确定 经药品监督管理部门核准的产品名称 在一个通用名下 由于生产厂家的不同 可有多个商品名称 如一份说明书如下 药品说明书 药品名称 通用名 硝苯地平控释片商品名 拜新同英文名 NifedipineControlledReleaseTablets汉语拼音 XiaobendipingKongshiPian本品主要成份为硝苯地平 其化学名称为 2 6 二甲基 4 2 硝基苯基 1 4 二氢 3 5 吡啶二甲酸二甲酯 通用名 国际非专利药品名称INN 新药开发者在新药申请 IND 时向政府主管部门提出的正式名称 不能取得任何专利和行政保护 任何该产品的生产者都可以使用的名称 也是文献 教材和资料及药品说明书中标明的有效成分的名称 中国药品通用名称 CADN 是中国药品命名的依据 基本以世界卫生组织推荐的INN为依据 可采用音译 意译或音译和意译相结合 以音译为主 音译 同类药物有相同的词头或词尾 1 发音拼法清晰明了 名词不宜太长 2 应避免可能给患者有关解剖学生理学 病理学 治疗学的暗示 抗溃疡药 Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁 Famotidine法莫替丁 头孢类抗生素 Cefradine头孢柱定Ceftizoxime头孢唑肟 Cefaclor头孢龙罗 商品名 制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称 SibutramineHydrochloride西布曲明 美国雅培制药AbbottLaboratories诺美亭 南京医药集团可秀 重庆太极集团曲美 南京长澳制药澳曲轻 桂林集琦药业亭立 应高雅 规范 不庸俗 不能暗示药物的作用 用途 药简易顺口 化学名 根据化学结构式进行的命名 以美国化学文摘为依据 母核与编号脲取代基1 3 2 氯乙基 1 亚硝基化学名1 3 双 2 氯乙基 1 亚硝基脲 1 以母体名称作为主体名2 连上取代基或官能团的名称3 按规定的顺序注出取代基或官能团的位次次序法则英文名 基团按字母顺序排列 中文名 按取代基大小排列 小的原子或基团在先 大的在后 4 有立体化学的化合物须注明 四 我国药物化学的发展现状 自改革开放以来 我国医药工业发展速度加快 以每年约20 的发展速度递增 医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元 我国大中小规模的化学制药厂4000余家 可以生产24大类原料药1400余种 制剂4000余种 我国的化学药物品种比较齐全 可满足临床需要 原料药出口在国际市场也占到了相当的比重 但与发达国家相比 我国的医药总产值还相当低 亟待发展 化学合成药物研究的现状 科研经费严重不足医药工业规模太小 中小企业居多 大多企业无优势品种 生产利润低微 一般挣扎在盈亏平衡线上 因此根本无力创建自己的研发体系 大多数企业由于资金不足 连基本科研仪器也很难配齐