儿童病毒性喘息诊治盛锦云

儿童病毒性喘息诊治策略探究,盛锦云,目 录,儿童喘息性疾病与病毒关系密切毛细支气管炎：最常见的儿童病毒性喘息异丙托溴铵在治疗病毒性喘息中的地位和作用,儿童喘息性疾病与病毒关系密切,儿童喘息性疾病,喘息是气流通过气道狭窄部位形成涡流，引起气道壁振动而产生的声音1/3的儿童至少有过一次喘息史近年来经深入研究发现，儿童喘息性疾病虽有类似的症状和体征，但病因和临床特点并不相同儿童喘息性疾病临床表现具有多样性，是一种异质性疾病毛细支气管炎是婴幼儿时期最常见的下呼吸道感染性疾病之一；以喘息为主要临床表现.,梁若枫,陈志敏. 呼吸道合胞病毒毛细支气管炎62例预后随访. 浙江预防医学, 2007,19(5):43-44.,Behrman RE。Kliegnum RM，Arvin AM，et e1Nelmn Textbk 0fPediatricsM】16th edPhiladelphia：wB Saunders Co，2000 51285一1287,喘息发生的主要原因炎症,概念：机体对病理刺激（致炎因子）的防御反应（损伤与反损伤）病理：以血管反应为主要特征，变质（组织细胞变性坏死）、渗出（充血水肿）、增生 原因：感染（Infection)-呼吸道病毒、非典型致病菌等非感染-免疫变态反应如过敏（Inflammation)、先天性结构或功能异常等,RSV是婴幼儿喘息的主要病因或诱因鼻病毒所致毛细支气管炎后喘息和哮喘更常见其它喘息相关性病毒：腺病毒、肠道病毒、副流感病毒、人类偏肺病毒、博卡病毒等,RSV RV Influenza,儿童喘息性疾病与病毒密切相关,儿童喘息性疾病与病毒密切相关,临床发现15婴儿出生后第1年因病毒感染至少发生过1次喘息性疾病部份患儿以后反复咳喘，或可发展为婴幼儿哮喘， (约16)由呼吸道合胞病毒(RSV)引起者达50%-80%多见于6岁以下小儿,武红李成荣，扬锡强，等毛细支气管炎与婴幼儿哮喘的关系实用儿科临床杂志，2000。15(6)：335,婴幼儿病毒相关性喘息,Camara et al J Allergy Clin Immuno (3) 113 2004,3岁时RV 与RSV感染与6岁时哮喘,Jackson DJ et al. AJRCCM 2008; 178: 667,婴幼儿反复喘息,婴幼儿在病毒感染后出现反复喘息可能：哮喘的第一次发作病毒感染后尚存在的免疫炎症和气道高反应在呼吸道疾病发生前可能就已存在的小气道狭窄以及肺功能低下,Reijonen T et al Arch Pedia Adolesc Med 1996,毛细支气管炎：最常见的儿童病毒性喘息,毛细支气管炎儿童最常见病毒喘息性疾病,以3-8月龄小儿为主以冬春季发病常见，夏秋季发病呈增长趋势呼吸道合胞病毒占首位（88.4%）、鼻病毒第二位病理学改变主要在小气道气道上皮组织有淋巴细胞和巨噬细胞浸润可激发支气管高反应，时间长达数月-数年呈反复发作性，伴哮喘和喘息,梁若枫,陈志敏. 呼吸道合胞病毒毛细支气管炎62例预后随访. 浙江预防医学, 2007,19(5):43-44,Papadopouos NG，Moustaki M，Tsolia M，d al Am J Respir CAt Cam Med2002165(9)：12859,RSV-毛细支气管炎是婴幼儿期急性喘息的最常见原因,Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174,13,RSV感染的流行病学,Glezen WP et al. Am J Dis Child 1998,RSV-毛细支气管炎的病程,I,II,III,长期,病毒感染,急性期,持续或反复喘息,喘息和哮喘,天,周,月,(未依照比例),Carballal G et al. J Med Virol 2001,RSV-毛细支气管炎后常有反复发作性喘息,83 例年龄 2 岁 毛细支气管炎患儿大部分后续有喘息,Korppi M et al. Am J Dis Child 1993,16,鼻病毒感染,RV不仅引起上呼吸道感染，而且还是婴儿下呼吸道感染的主要病原是诱发婴幼儿喘息最常见的病因之一，是哮喘发生和加重的主要危险因素和RSV一样，也是引起细支气管炎的重要原因之一6个月以上儿童细支气管炎的病原中，RV是主要的病原,Arden KE，Mackay IMGenome Med，2009。1(4)：44Martinez FD，AUergol lmmunopathol(gadr)，2009，37(5)：249251,急性毛细支气管炎,哮 喘,气道高反应,毛细支气管炎与哮喘及BHR的关系,呼吸道病毒可直接破坏气道上皮细胞，使气道内炎性介质释放增加，诱发气道高反应性和哮喘呼吸道病毒可使气道上皮细胞间距增宽，使外界其他过敏原乘虚而入，导致气道反应性增高，发生喘鸣呼吸道病毒可作为过敏原，产生特异性IgE，增加炎性介质的释放和趋化，引起气道平滑肌收缩，诱发哮喘呼吸道病毒可引起2肾上腺素能受体功能降低，增加气道胆碱能神经敏感性，使气道反应性增加并诱发哮喘,Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA. Curr Pharm Des, 2012,18(21):3061-3085.,病毒感染诱发喘息的机制,病毒感染相关喘息是以嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应病变部位主要在细支气管，此部位气道平滑肌发育差，气道平滑肌 收缩不是引起喘息的主要原因病毒感染 - 小气道、细支气管炎性细胞浸润、上皮细胞坏死脱落、 粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水肿 -气管内径变窄- 喘息；同时Th2反应占优势或Th2细胞因子分泌增强-暂时性气道高反应 (AHR).,Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA. Curr Pharm Des, 2012,18(21):3061-3085.,病毒感染诱发喘息的机制,RSV-毛细支气管炎的气道炎症,气道腔内有大量粘液积聚、气道平滑肌收缩、肥厚,M2受体为调节抑制性受体，可抑制M1、M3的过表达,M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多,Nicola M et al; Pediatric respiratory Reviews; 2003:184-192,病毒感染诱发喘息的机制,急性炎症反应小气道功能改变神经支配异常中性粒细胞招募和激活炎症介质肾上腺素能敏感性降低ICAM-1受体上调,支气管反应性增加（BHR）肺功能降低诱发神经源性炎症反应胆碱能神经传递增强与气道炎症反应的相互作用 对过敏原反应增强增强炎症反应瀑布2型T细胞细胞因子强势分泌所致的抗病毒反应减弱,M1M3受体表达增加M2受体（调整抑制性受体）表达降低,病毒感染与M2受体功能障碍(一),Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 59-69.,病毒感染与M2受体功能障碍(二),Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006;12:60-67.,Ach,M受体与气道高反应性,、M 受体是气道内存在的主要植物神经递质受体，介导体内交感、 副交感神经递质生物学效应，与气道高反应性关系密切RSV感染使受体亲和力下降，M 受体密度增加、亲和力上升，两种 受体系统之间的平衡失调是引起气道高反应性的机制之一RSV感染对M受体的长时间影响，可能是RSV感染后气道 高反应性 较长时间存在的原因之一,田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.,RSV接种组M受体平衡解离常数（Kd)在接种后3天与低于未接种组， 最大结合容量（Bmax) 高于未接种组；第5、7天时，Kd达最低值， Bmax达高峰；第21天仍与未接种组有显著差异（p0.05) M受体亲和力上升和M受体数量增加 是RSV感染引起气道高反应的 主要原因之一,RSV接种组受体平衡解离常数（Kd)在接种后3天高于未接种组（p0.01) 受体亲和力下降 是RSV感染引起气道高反应及喘息性疾病的机制 之一,受体和M受体之间的平衡失调 是引起病毒感染 后气道高反应的机制之一,RSV感染引起M受体表达增强持续至少21天,豚鼠肺组织M受体数量显著增加,两组相比* P0.01,南京医科大学学报. 2002;22(5):379-381, 400,*,*,*,*,*,豚鼠肺组织M受体亲和力显著升高,两组相比* P0.01*P0.05,*,研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力,异丙托溴铵在治疗病毒性喘息中的地位和作用,喘息性疾病的治疗,首先考虑常见的病因(病毒感染、哮喘、上气道咳嗽综合征)试用支气管舒张剂，以观察临床可逆性如果有可逆性且症状持续存在，可考虑试验性吸入46周 皮质类激素，以治疗潜在的炎症若有好的反应，对家人进行哮喘教育,美国儿科学会中国教育基地培训教材，第七章,支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎的第一选择,临床治疗问卷调查显示支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎的第一选择。,Mallory MD, Shay DK, Garrett J, Bordley WC. Pediatrics. 2003, 11:e45-e51.Law BJ, De Carvalho V, Picnic OO, et al. Pediatr Infect Dis J.1993,12:659-63. Kimpen JLL, Schaad UB. Pediatr Infect Dis J. 1997, 16: 479-81.,支气管舒张剂治疗有效降低毛细支气管炎患儿临床症状评分,Arch Pediatr Adolesc Medica 1996;150:1166-72.,有利于治疗 有利于对照,支气管舒张剂治疗对氧饱和度的影响,雾化吸入支气管舒张剂,Silverman M. wheezing disorders in infaney 1992,94929088,沙丁胺醇异丙托溴铵肾上腺素,Time(10 min intervals),SaO2(%),SA,异丙托溴铵：非脂溶性的抗胆碱能药,- CH - C - O,CH2,CH,O,=,- H,CH3 - N + - CH,CH3,CH3,Br -,异丙托溴铵：非脂溶性,- CH - C - O,CH2,CH,O,=,- H,N - CH3,阿托品：脂溶性,异丙托溴铵是季铵结构，为非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障。被吸入后的作用是局部的，全身不良反应轻微,病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效，并且应从急性期开始较长时间雾化吸入,异丙托溴铵治疗病毒性喘息的机制,最快捷 的给药途径为吸入/雾化吸入疗法最速效 的救急药物为M3受体阻滞剂/2受体激动剂最合理 的组合雾化液入复方异丙托溴铵,对于毛细支气管炎，异丙托溴铵是良好的选择,异丙托溴铵是一种抗胆碱能药物，对于儿童呼吸道病毒感染引起的喘息性支气管炎的疗效优于受体兴奋剂对于呼吸道合胞病毒所引起的急性毛细支气管炎，异丙托溴铵是最佳的选择,Everard ML,Bara A,Kurian M,et al.2003; CD001279.P Cahill,E Finan,BG Loftus. Irishis Medical Journal, 2002,95(6):167-169.,Cahill P, et al. Ir Med J. 2002;95:167-9.Chavasse RJ, et al. Arch Dis Child. 2002;87:5467.,约一半儿科医师首选异丙托溴铵治疗小儿毛细支气管炎,抗胆碱药物(异丙托溴铵)治疗毛细支气管炎,一项随机、双盲，安慰剂对照研究，69名中重度毛细支气管炎住院患儿随机接受沙丁胺醇，异丙托溴铵或安慰剂雾化吸入治疗,异丙托溴铵在24小时内迅速缓解症状,在三个时间点，异丙托溴铵组及沙丁胺醇组与安慰剂组比较均有显著差异（P0.05）,Bulet Knaradag,Omer Ceran,Gulsah Guven,et al ,Respiration ,2008;76:283-287.,症状加重时治疗,吸入短效2受体激动剂+皮质激素+胆碱能受体阻断剂， 三联为目前推荐 -短效2受体激动剂 -沙丁胺醇、特布他林 -吸入型皮质激素 -丁地去炎松（布地奈德）、氟替卡松 -胆碱能受体阻断剂 - 异丙托溴铵,刘洁明,周也荻,刘晓艳,等. 雾化吸入糖皮质激素联合特布他林及异丙托溴铵治疗毛细支气管炎的疗效及预后. 实用儿科临床杂志, 2008,23(22):1778-1779.,异丙托溴铵联合沙丁胺醇+布地奈德激素治疗毛细支气管炎,108例随机分为3组：治疗1组予布地奈德混悬液+特布他林+异丙托溴铵三联雾化吸入，治疗2组予布地奈德混悬液+特布他林溶液二联雾化吸入，对照组单用特布他林溶液雾化吸入治疗,异丙托溴铵联合沙丁胺醇+布地奈德激素治疗毛细支气管炎,中华全科医学. 2009;7(5):541-2,将毛细支气管炎患儿208例随机分为观察组和对照组各104例，两组常规治疗方法及护理方法相同，观察组给予沙丁胺醇、异丙托溴铵联合氟替卡松吸入及强化护理措施，对照组仅予常规治疗,P0.01,P0.05,P0.05,P0.05,两组症状、体征平均持续时间比较,抗胆碱药物治疗毛细支气管炎异丙托溴铵联合沙丁胺醇,中国基层医药. 2005;12(8):1040-1041,将80例确诊毛细支气管炎患儿随机分为两组，两组均采用综合治疗，观察组加用沙丁胺醇和异丙托溴铵雾化吸入，疗程为3-7天,两组主要症状、体征持续时间比较,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,抗胆碱药物治疗毛细支气管炎异丙托溴铵联合沙丁胺醇+激素,中华全科医学. 2009;7(5):541-2,将毛细支气管炎患儿208例随机分为观察组和对照组各104例，两组常规治疗方法及护理方法相同，观察组给予沙丁胺醇、异丙托溴铵联合氟替卡松吸入及强化护理措施，对照组仅予常规治疗,P0.01,P0.05,P0.05,P0.05,两组症状、体征平均持续时间比较,抗胆碱药物治疗毛细支气管炎异丙托溴铵联合沙丁胺醇+激素,中华全科医学. 2009;7(5):541-2,将毛细支气管炎患儿208例随机分为观察组和对照组各104例，两组常规治疗方法及护理方法相同，观察组给予沙丁胺醇、异丙托溴铵联合氟替卡松吸入及强化护理措施，对照组仅予常规治疗,两组疗效比较,与对照组相比，* P0.01，#P0.05,抗胆碱药物治疗毛细支气管炎异丙托溴铵联合氨溴索,天津药学. 2007;19(5):42-3,随机将80例毛细支气管炎患儿分为治疗组40例，对照组40例，两组患儿均采用相同的综合治疗，治疗组在综合治疗基础上加用异丙托溴铵及盐酸氨溴索雾化吸入治疗，疗程为7天,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,两组主要症状消失时间及住院时间比较,抗胆碱药物治疗毛细支气管炎异丙托溴铵联合干扰素,中国误诊学杂志. 2006;6(23):4544-4545,82名急性毛细支气管炎患儿（2岁），随机分为对照组和治疗组。两组患儿均接受抗感染、止咳、化痰、平喘等对症治疗，缺氧明显时给予输氧。治疗组患儿在上述治疗基础上加用异丙托溴铵和重组人干扰素雾化吸入治疗。两组患儿治疗疗程均为7天,*与对照组相比，P0.05,两组临床疗效比较,小结：异丙托溴铵治疗病毒诱发喘息,病毒感染导致M2受体功能障碍，M1、M3受体数量增加，亲和力上升，引起气道高反应，增加发生支气管痉挛的风险，并且持续至少21天支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎的第一选择，约一半儿科医师首选异丙托溴铵异丙托溴铵能有效缓解毛细支气管炎患者症状，并改善患者血氧饱和度,总 结,儿童喘息性疾病大多与病毒感染有关异丙托溴铵对于病毒性喘息疗效显著异丙托溴铵是毛细支气管炎的良好选择,谢 谢！,毛细支气管炎婴幼儿喘息,诊治争议,RSV毛细支气管炎,RSV是毛细支气管炎最常见的病原体RSV感染的的高峰为每年的12月至次年3月90%的婴幼儿在2岁以前感染RSV、RV其中的部分会出现下呼吸道感染症状RSV感染不会引起长期免疫RSV常造成反复感染在美国，1岁以下儿童因毛细支气管炎住院产生的费用高达每年7亿美元,Pediatrics. 2006;118(4):1774-93,发病机制：免疫学机制,对感染RSV的婴儿与动物模型的研究表明在RSV感染时有大量的可溶性因子的释放（包括白介素、白三烯、趋化因子）导致炎症与组织破坏恢复期毛细支气管炎婴儿的分泌物中发现有抗RSVIgE抗体经胃肠道外获得高抗原性、非活化的RSV疫苗的儿童在接触野毒株RSV时比对照组更容易发生严重毛细支气管炎,RSV引起的毛细支气管炎的发病机制中存在免疫损害,毛支与哮喘,具有过敏体质者，发生RSV或其他病毒感染时，更易发展成支气哮喘毛细支气管炎患者日后发生反复喘息发作，甚至形成哮喘的机制尚不完全清楚,症状体征,喘憋和肺部哮鸣全身中毒症状较轻，可无热、低热、中度发热、少见高热高峰期在呼吸困难发生后的4872小时，病程一般约为1周至2周,毛细支气管炎的治疗,对症处理氧疗措施控制喘憋：支气管扩张剂，激素，硫酸镁抗病原体药物治疗生物制品治疗：丙球，抗IgE单抗其他治疗,毛细支气管炎治疗常规疗程,研究1：“异丙托溴铵联合沙丁胺醇治疗毛细支气管炎”，疗程3-7天1研究2：“爱全乐联合干扰素雾化吸入治疗急性毛细支气管炎”，疗程7天2研究3：“异丙托溴铵联合盐酸氨溴索雾化吸入辅助治疗毛细支气管炎”，疗程7天3研究4：“沙丁胺醇，异丙托溴铵联合激素吸入治疗毛细支气管炎”，疗程7天4,7天疗程是否足够？,中国基层医药. 2005;12(8):1040-1041中国误诊学杂志. 2006;6(23):4544-4545天津药学. 2007;19(5):42-3中华全科医学. 2009;7(5):541-2,毛细支气管炎患儿气道高反应性持续存在,胆碱能受体功能与气道高反应性密切相关,胆碱能神经功能状态与气管张力密切相关，在喘息发作中起着重要的作用1哮喘病人的气道高反应性与气道平滑肌上的M1、M3受体较正常人多，而具有负反馈调节作用的M2受体功能不足有关1Kadota等研究发现，M2受体功能下降和M3受体量增加是引起气道高反应性的重要原因2国内外研究发现，呼吸道病毒感染后，亦会影响M受体，产生气道高反应性3-6,1. 殷凯生. 支气管哮喘现代诊治. 江苏科学技术出版社. 2000. 9-102. Exp Anim. 2001;50(1):49-58.3. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(1):L59-65.4. Clin Exp Allergy. 1999;29 Suppl 2:59-64.5. J Clin Invest. 1998;102(1):242-8.6. J Exp Med. 1999;190(10):1465-78.,动物实验及临床病例均证实毛细气管炎气道高反应性持续存在至少21天,气道高反应性持续存在可能导致再次发作,病例分享：病例介绍,患儿，男，2009年6月出生。2010年4月，因“咳嗽5天伴喘2天”就诊体温37.8（腋下），心率140次/分，呼吸40次/分，双肺满布喘鸣音，无紫绀，有阵发哭闹，烦躁不安，湿疹重在外院静滴抗生素及地塞米松等未见明显好转诊断：毛细支气管炎,病例分享：治疗,喘憋减轻,喘憋消失,带药，雾化器出院，门诊定期随访,病例分享：出院治疗,患儿住院查痰 PAGE ELISA RSV抗体阳性患儿为哮喘API阳性高危儿出院治疗：可必特 1/2支 布地奈德 1支 孟鲁司特 4mg QN po,Bid,2周,病例分享：随访,两周后复诊一般情况好，偶咳，不喘，双肺未闻及异常呼吸音治疗：停止雾化吸入治疗 孟鲁司特 4mg QN，2周嘱定期复诊患儿未定期复诊，因咳嗽有痰呼噜，在附近诊所诊治，静滴及间断雾化吸入治疗,病例分享：肺功能检查,病例分享：肺