血小板低下症的区分及血小板输注合理评估.ppt

血小板低下症的区分及血小板输注合理评估 张志升台湾台大医院输血医学科2016 6 26 Content 血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症 血小板低下症的原因 骨髓制造血小板的功能减少血小板制造可因放射线 化学治疗或病毒感染等原因受抑制 而骨髓本身疾病 如再生不良性贫血 白血病 骨髓分化不良等皆可引起制造减少 血小板在周边血液被破坏增加常见的有经由产生自体免疫抗体来破坏 如全身性红斑性狼疮 特发性血小板减少性紫斑症 某些药物等 而病毒感染也常引起血小板低下 如登革热病毒 人类免疫缺乏病毒等 此外血小板低下也常见于脾脏肿大病人 如肝硬化病人因门脉高压引起脾脏肿大 造成血小板破坏增加 Evaluationofachildwiththrombocytopenia Plateletcount3mouths CBC bloodsmearevaluation Anemia thrombocytopenia pancytopenia Plateletclumpspresent pseudothrombocytopenia Illappearing No Congenitalanomalies Yes No PMNhypersegmentationRBCmacroovalocytosis B12or RBCfolate B12orfolatedeficiency MedicationsImmunizationsIrradiationToxins No Yes Macrothrombocytes Drug inducesLiveimmunizationIrradiationToxins Yes No Othermorphologicplateletchanges Nootherplateletchange Bonemarrow CyanoticheartdiseaseFanconianemiaDyskeratosiscongenitaTrisomy13or18Syndromes Kasabach MerrittTARAlportvariants Syndromes May hegglinHermansky PudiakGrayplatelet ITPHereditarythrombocytopeniaBernard Soulier NImegakaryocytes megakaryocytes LeukemiaAplasticanemiaDrug inducedAmegakaryocyticthrombocytopeniaMyelodysplasia ITPisadiagnosisofexclusionResponsetotherapy ifneeded corticosteroid IVIG anti Dantibody confirmsthediagnosis Yes PTT PT TT prolonged DICR Osepsis SeeConsumptionalcoagulopathy Normal SpleenSignsofportalhypertensionplatelet 50 000 pancytopenia MaleEczemaRecurrentinfectionSmallplatelets LymphadenopathyHepatosplenomegalySuperiorvenacavasyndromeAbdominalmass Chronicallyillappearing Acute fibrileillness WBCenzymeassaysUltrasonographyThicksmear Biopsyoflymphnode massorbonemarrowconsidertumorlysisandsuperiorvenacavasyndromes HIVassayANAU ARenalfunction Bloodculture antibiotics MalariaGaucherdiseasePortalhypertensionHepaticschistosomiasisCavernoustransformationoftheportalvein Wiskott Aldrichsyndrome Lymphoma HodgkinNon HodkinNeuroblastomaleukemiaMyelodysplasia HIVAutoimmuneorconnectivetissuediseaseHUS TTP othermicroangiopathiesProstheticcardiacvalve R OADMAT 13DATAuto alloanti plateletantibody SepsisVaricellaEBVCMVDenquehemorrhagicfeverHIVHUSHantavirusParvovirusOthervirusesTTP Auto allanti plateletantibodiesstudy Heparin inducedthrombocytopenia CheckPF4 Thrombocytopeniaintheillneonate Anyetiologyofthrombocytopeniathatoccursinthewellchild History examination CBC bloodsmearevaluation SeeThrombocytopeniainthewellneonate Platelets100 000 149 000 uL Platelets 100 000 uL Ifplatelets 50 000 CranialultrasoundtoR OintracranialhemorrhageresultingfromsevereTPofanyetology Followplateletcount 150 000 uL nofurtherevaluation 100 000 149 000 continuetofellow PTT PT TT HighHb SeverejaundiceandlowHb ProlongedPTT PTand orTT microangiopathichemolyticanemia ConsiderD dimerofFSP and orfibrinogen factorsII VandVIII PolycythemiaCyanoticcongenitalheartdisease ErythroblastosisfetalisExchangetransfusionpphototherapy DIC EtologiesAcuteinfectionAsphyxiaRDSMeconiumaspirationObstetricalcomplicationsShockThrombosisSeverehemolyticdiseaseofthenewbornSeverehepaticdisease TPusuallymildenoughnottorequiretransfusionexceptinDICduetoerythroblastosisfetalis TreatunderlyingdiseaseMaintainplatelets 50 000withtransfusionsMaintainfibrinogen 1 0g LandPTWNLwithFFP cyrorecipitate NormalPTT PT TT RDSPulmonaryhypertansionMeconiumaspirationMechanicalventilation InfectionViralBacterialFungal Perinatalasphyxia Nootherspecificetiologyidentified Unknownetiology Ongoingre evaluationifplatelets 50 000 AcutelyillUsuallyprematureAbdominalsigns NEC AcidosisEmesisLethargy CentralvenouscatheterHematuriaPulselessextremity DruguseGancyclovirHeparinVancomycin Metabolicdefects Thrombosis Drug induced Stopdrug RemovecatheterwhenpossibleLMWH Thrombolytictherapy Supportivecare Platelettransfusionstomaintaincount 20 000instablefulltermneonates 50 000withhemorrhage surgery ormoreextremelypreterminfantsObserveforDIC 免疫性血小板低下 Neonatalalloimmunethrombocytopenia NAIT Platelettransfusionrefractoriness PTR Post transfusionthrombocytopenicpurpura PTP Passivealloimmunethrombocytopenia PAT Transplantation associatedalloimmunethrombocytopenia TAATP Alloantigensimplicatedinalloimmunethrombocytopenia Dr N H Tsunopresentedin24thregionalcongressofISBT 血小板相关抗体疾病或异常 新生儿免疫性血小板减少症NAITP输血后紫斑症PTP血小板输血无效症PTR免疫性血小板低下紫瘢症ITP血栓性血小板低下紫癜TTP肝素刺激血小板低下症HIT药物抗体血小板低下症DIT严重输血相关呼吸窘迫症候群TRALI 即输血小板两次以上无法达到预期血小板的增加数称为 血小板输注无疗效 成因 异体免疫 自体抗体 ABO血型不符 病人因素 如急性出血或组织移植排斥 等 药物治疗 如抗生素vancomycin 所引起血小板输血后的品质评估 1小时后其 校正血小板增加数 7000 此方法亦为侦测有无 异体免疫 的间接方式CCI 输血后血小板数 输血前血小板数 XBSA 输注血小板量 血小板输注无效症 与血小板抗体有关之疾病 Neonatalalloimmunethrombocytopenia白种人中此病之报告较多 母体之抗血小板抗体进入胎儿内 造成新生儿之血小板异常低下 此病可以生于第一胎 西方人报告中以HPA 1a抗体为主 又名anti plA1 多发生于HPA 1a阴性且HLA DR3 0101之妇人 日本则曾报告过HPA 4b抗体引起之新生儿血小板减少症Post transfusionpurpura PTP 输血后紫斑症 病人输血后发生血小板异常降低 引起反应的血品包括血小板 红血球等 部份输血病人体内可以验出血小板抗体 文献报告中最多的也是HPA 1a抗体 anti plA1 Content 血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症 NeonatalAlloimmuneThrombocytopenia NAIT NAITduetoanti HLAantibodiesCaseofNAITsuspectedlyduetoanti HLAarereported buttheassociationneedstobeconfirmed ClassIHLAAbsarefoundinaboutonethirdofmultiparouswomen 15 31 andanti HPAAbslessfrequency however plateletdestructionisusuallycausedbytheanti HPAAbsProtectiveimmunemechanismoftheplacenta anti HLAantibodiesadsorbedbythestromalcellsofplacentaexpressingpaternalantigens routinely theinfantsarebornwithnormalplateletcounts Dr N H Tsunopresentedin24thregionalcongressofISBT SpecificityofHPAAbinNAIT Japan Dr N H Tsunopresentedin24thregionalcongressofISBT TheriskofICHwasthehighestwithanti HPA 3 血小板抗体的特异性70NAITP案例 Dr G G Wupresentedin24thregionalcongressofISBT 2013ISBTIPIWP AR TheriskofICHwasthehighestwithanti HPA 3Anti HPA 4a 4bisthehighestrateinNAITinJapan anti HPA 4a7 anti HPA 4b52 HPA 4incompatiblemaycauserejectionrectionreactionsinsolidorgantransplantation VoxSanguinis 2010july Supplement1 Vol99 Morethan0 5 ofCD36typeIdeficientindividualsareatrisktobeimmunizedthroughbloodtransfusionorpregnancyinChina ThefrequencyofCD36negative 新生儿免疫血小板低下症 NAIT NAITduetoanti HLAantibodiesCaseofNAITsuspectedlyduetoanti HLAarereported buttheassociationneedstobecomfirmedClassIHLAAbsarefoundinaboutonethirdofmultiparouswomen 15 31 andanti HPAAbslessfrequently however plateletdestructionisusuallycausedbytheanti HPAAbs Protectiveimmunemechanismoftheplacenta anti HLAantibodiesadsorbedbythestromalcellsofplacentaexpressingpaternalantigens routinely theinfantsarebornwithnormalplateletcounts 新生儿血小板低下的评估 NATP 新生儿免疫血小板低下症的评估诊断 母体血清验血小板抗体PIFTELISA法母体血清和患儿血小板交叉SPRCA FCM母体血清和父亲血小板交叉SPRCA 流式细胞仪 ThisassaycandetectHLA ABO andplateletspecificIgGantibodies Butweakreactionsgiveimmediateresults Solid phaseredcelladherenceassay SPRCA 输血后紫斑症 Post transfusionthrombcytopeniapurpuraDevelopedafter1 2weeksaftertransfusionsCausedbyAnti HPA 1a Content 血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症 药物诱导血小板低下症抗体 大部份药物诱导血小板低下的症状轻微 但偶而有危及生命的出血状况产生 病理原因较药物诱导红细胞溶血性贫血复杂 至少有六种以上的机转主要临床意义在于排除血小板低下原因 JThrombHaemost 2009Jun 7 6 911 918 DIT药物诱导血小板低下抗体鉴定 血小板交叉配血相容 1HrCCI 7500 24HrCCI 5000有效输血小板1HrCCI 7500 24HrCCI 5000infection fever non immune1HrCCI 7500 药物诱导型血小板低下 血小板抗体筛检阴性 自身血小板抗体阳性 flowcytometry SPRCA 近日内输过血小板也可能自身血小板抗体阳性 使用SPRCA法鉴定 血清 药物及血小板 药物培温 Druginducedthrombocytopenia 药物诱导型血小板低下抗体鉴定流程 血小板低下 筛查血小板骨髓制作功能及最近用药史 血小板抗体筛检交叉配血 1Hr 24HrsCCI 配血相容 1hrCCI 7500 24hrsCCI 5000 配血相容 1hrCCI 7500 24hrsCCI 5000 配血相容 1hrCCI 7500 配血不相容 1hrCCI 7500 执行血小板抗体筛检HPAorHLAclassIAb orCD36 发烧等非免疫因素 成功输血 药物诱导型血小板低下 跟临床取得药物及查询药物作用浓度 配制药物浓度 执行药物依赖型检测SPRCA 更改药物 药物诱导型血小板低下抗体鉴定案例 男性68岁大肠癌患者 使用oxaliplastin合并5 FU化疗使用 每周一次疗程 约使用三星期疗程后发觉血小板从原来17万 dL 不明原因降为5 8万 dL 无出血现象 也无其他败血症及DIC等情形 其他检查 凝血功能PT aPTT正常 血小板交叉配血相容 血小板抗体筛检PakplusELISA酶标法无血小板抗体 输血后一小时CCI6000 Negative Weakpositive Positive 疑似药物诱导溶血性贫血与药物诱导血小板低下出血案例 一居住在台湾东部花莲原住民族男性45岁酒精性肝炎住院患者 之前的病史及输血史 A型Rh阳性 年轻时 30岁左右因工作受伤 手术曾输过RBC6U及1U机采血小板 三四年前曾因急性肺炎住院接受治疗 长期使用抗生素 泰巴坦 治疗此次住院治疗疲倦黄疸 有伤口长期无法愈合不良合并有肾结石发烧出血等症状实验室检查A pos抗筛阴性 Hb6 5 plateletcount50k aPTT PTprolongINR1 7bloodculturenogrow建议抗生素及输血治疗 疑似DIHA合并DIT输血治疗案例 临床医师建议输给RBC4U 机采血小板1U FFP6U及泰巴坦治疗 抗筛阴性输血科给予随机A型RBC相叉相容RBC4U及A型机采血小板1U FFP6U输注 输血后第一天Hb7 2直抗转阳 Plt45K溶血三症明显 LDH 疑输血后溶血症 输血科启动输血反应调查SOP 输血科输血反应调查 输血后样本抗筛阴性 直抗转阳 放散液抗筛阴性和原献血者样本交叉相容 重复输血后样本对照输血前样本交叉配血 输血后样本的主侧配血AHG有1 凝集 凝聚胺配血相合 输血前样本配血均相容 临床医师建议再次输血RBC4U Plt1机采血小板 输血科再次配血相容RBC4U及1U机采血小板输注 输血后第二天溶血评估加剧 疑似引发DIC D dimer FDP上升 Hb5 0 plt8k 无大量出血现象 疑似DIHA合并DIT输血治疗案例 cont 输血科再次启动输血反应调查作业 同时间病患出现EVbleeding输血科紧急供应交叉配血相容RBC及机采血小板 FFP Cryo 最后输血不及 病患死亡事后调查 血小板抗体筛检阴性 GenprobePakplusELISA auto plateletAb 阳性 FIPA Flowcytometry流式细胞仪 DAT polyAHG3 IgGAHG3 C3dnegative 放散液抗筛阴性重测抗筛阴性 红细胞主交叉 相容 DITP的治疗 立即停药 血小板输注 大剂量IVIG 短期使用糖皮质激素 避免再次使用该药物 Content 血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症 栓塞性血小板低下紫斑症TTP 形成的原因仍不清楚 多数学者认为是一种病毒传染后毒素所造成的反应 但临床上可发觉正常金属蛋白酵素 metalloprotease ADAMTS 13 可以分解超大vonWillebrand s体 它具有类似thrombospondin 1单元 thrombospondin 1 likedomains 并藉此与内皮细胞上的thrombospondin接受体结合 并由此固定于内皮细胞上 固定于内皮细胞上的ADAMTS13 使可以分解旁边的超大VonWillebrand s氏因子聚合体 栓塞性血小板低下紫斑症患者 其金属蛋白酵素 metalloprotease ADAMTS13 于此时的活性若严重通常趋近于零 无法分解旁边的超大VonWillebrand s氏因子聚合体 所导致的微血管内血小板凝集 因而表现出所谓的pentad 包括微血管病变溶血性贫血 血小板低下 发烧 神经学症状 以及肾功能不全等五种特征 TheADAMTS 13assayisbasedonfluorescenceresonanceenergytransfer FRET technology AsyntheticfragmentofthevonWillebrandFactorproteinisusedastheSubstrate Cleavageofthispeptidebetweentwomodifiedresiduesreleasesthefluorescencequenchingcapabilities ThisassayisbasedonquantifyingthecleavageofasmallfragmentofvonWillebrandFactorbytheADAMTS 13protease Thecleavageofthissyntheticsubstrateisdetectedbyreadingthefluorescencethatresultswhenthesubstrateiscleaved 测定ADAMTS 13的原理 TECHNOZYM ADAMTS 13ACTIVITY PE对TTP的疗效 一般血浆交换术PE对TTP的临床反应可谓是十分之迅速且明确 Bukowski报告2 3天 Petitt报告约36小时 血小板约2 5PE可见成效 但血色素较略显缓慢 LDH恢复则较慢 对不同病因的TTP之临床反应速度快慢差异颇大 有约连续5天疗程即完成疗效 有近一个月或以上连续QDPE才完成疗效 以大量血浆 新鲜血浆 新鲜冷冻血浆 冷冻血浆 补充效果较佳 开始PE疗程QD实施 超过一个bloodvolume的血浆置换术 急性期治疗常使用120 以plateletcount评估成效 PE PI对TTP的疗效 Plasmainfusion PI basbeenusedasanalternativetoPE StudiesobservednodifferenceinresponseorsurvivalbetweenPEandPI TherisksoffluidoverloadwithPIandthepotentialforPEtoremoveADAMTS13haveresultedinPEbeingpreferredtoPI TTP之血浆疗法 自1977年血浆疗法的临床应用已显着地改善血栓性血小板减少性紫斑症 TTP 之愈后 使用血液成份分离机及血浆分离术或者是血浆输注法plasmainfusion可治愈大部分的TTP病人 唯此两种血浆疗法之相互优劣比较及引发TTP之致病假说 仍尚无定论 1997年新光医院温武庆 叶建宏等发表一例TTP 交互使用双重过滤血浆分离术DFPP配合血浆输注疗法 及血浆交换术的案例报告 初期以连续16次DFPP配合每天之血浆输注疗法 病人之临床征状却依然持续恶化 只得改用传统血浆交换术 结果在二天之内血小板数目及神智状态明显进步 比较此二种血浆疗法之个别差异 发现血浆交换术中每次使用之血浆量大约是血浆输注法之三倍 因此 大量的血浆输注应是治疗成功的主因 台湾医学FormosanJMed1997 6 710 5 Cryo poorplasma cryosupernatant laboratoryindicesofcompleteandstableresponse plateletcount serumlactatedehydrogenaselevel didnotnormalizeinconcertwithclinicalimprovement PEofTTPinNTUH 2006 01 2008计十五名疑似TTP 如下一张slide 其中一名E先生 症状十分疑似 但ADAMTS 13测出达80 normal 执行四次PE换血浆64U后停止PE治疗 使用传统platelettransfusion可回复到180k 其他十二名 男3名 平均52 5岁 女9名 平均32 1岁 H女士只执行一次PE 临床症状十分吻合 原高度怀疑为TTP 但ADAMTS 13测出达78 最后确认是Trousseaussyndrome 2005 2008TTP案例报告 ADAMTS 13对TTP的鉴别 H女士 Poorprognosiswasinformed Pupildilate unconsciousnessandnogagreflexwerefound HeldPLTtransfusionduetosuspectTTP FFPwaskeptashematologistsuggestion However vaginalbleedingandoralbleedingpersisted TheADAMT13wasabout80 TTPwasnotlikely ElevatedCA125wasfound TheabdomenCTshowedovariancancerandendometrialhyperplasia Trousseaussyndromewassuspected ADAMTS 13对TTP的鉴别 二 某君从新店慈济转入本院急诊 疑似TTP的案例 临床症状及实验室检查疑似TTP LDH Bilirubin Hb Platelet Coombs test negative unconsciousness 唯PT aPTTprolong 留检体评估ADAMTS 13 病人随即CPR ADAMTS 13assay 5 suspectedterminalTTP 血栓性血小板低下的区分 TTP Content 血小板低下症的原因新生儿血小板低下症药物诱导血小板低下症血栓性血小板低下症特发性血小板减少紫癜肝素诱导血小板低下症 ITP特发性血小板减少症 ITP的治疗主要是在降低临床重大出血的风险 严重出血的ITP患者 输血仍是最直接有效的 但缺乏评估输血1小时后的有效的血小板数的循证IVIG1g kg 5000 mL 每日追踪 Glucocorticoids 1gIV 每日3dose ITP的实验室诊断 取autoplatelet测autoantibodyELISAPakAutokit flowcytometry SPRCA最近无施打I