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非小细胞肺癌脑转移治疗新视野 2016 03 27邯郸 肺癌脑转移发生率很高 脑转移是肺癌常见的转移部位 也是患者致死的主要原因之一 10 的患者就诊时出现 25 40 的患者治疗过程中出现 NSCLC脑转移发生率高到低 腺癌大细胞未分化癌鳞癌 男肺和支气管癌28 前列腺癌11 结直肠癌8 胰腺癌6 白血病4 女肺和支气管癌26 乳腺癌15 结直肠癌9 胰腺癌7 卵巢癌6 1 AmericanCancerSociety CancerFacts45 Suppl 2 S247 S252 EGFR突变NSCLC患者更易发生脑转移 首诊的NSCLC患者中约10 伴有脑转移 1 所有NSCLC患者中40 55 的患者在整个病程的某个阶段会出现脑转移 2 3 EGFR突变的肺腺癌患者更容易发生脑转移 OR 3 83 95 CI 1 72 8 55 p 0 001 4 2 ChenAM etal Cancer 2007 109 1668 1675 3 CeresoliGL etal Cancer 2002 95 605 612 4 JThoracOncol 2014Feb 9 2 195 9 1 SorensenJB etal JClinOncol 1988 6 1474 1480 MujoomdarA etal Radiology 2007 242 3 882 8 肿瘤大小 N分期 细胞类型与NSCLC脑转移 非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR TKIs药物 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼ALK TKIs药物 克唑替尼 Alectinib抗血管生成药物 贝伐珠单抗 内容 目前NSCLC脑转移的治疗指南 转移灶数目局限 1 手术 WBRT I类 或SRS2 SRS WBRT 一个转移灶 I类证据 3 单独SRS 弥漫脑转移 姑息性外放疗 WBRT之于NSCLC脑转移 老问题 新视野 问题一 WBRT的作用 问题二 WBRT的治疗价值 脑转移灶数据局限 不适合于手术或SRS者 SRS WBRTVsSRS OSC WBRTVsOSC NCCTGN0574研究 QUARTZTrial WBRT Wholebrainradiationtherapy全脑放疗 SRS StereotacticRadiosurgery立体定向放射治疗OSC OptimalSupportiveCare最佳支持治疗 NCCTGN0574 研究设计 1 3个脑转移 不侵犯脑干和视神经交叉 病灶 3cmECOGPS0 2放疗期间无化疗无LMD N 213 随机分组 SRS SRS WBRT 分层 年龄 18 59vs 60 颅外疾病控制 3vs 3个月 脑转移灶数 1vs2vs3 机构 主要终点 判断SRS治疗3个月后的认知进展是否少于SRS与WBRT的联合85 的效力以检测到3个月认知进展绝对值较SRS减少25 认知进展定义为一次认知检测时SD减少1分 中位随访7 2 0 62 6 个月A组 仅SRS 2 0cm病灶 24Gy 2 2 9cm病灶 20GyB组 SRS WBRT 2 0cm病灶 22Gy 2 2 9cm病灶 18Gy AsherAL etal 2015ASCOAbstractLBA4 WBRT改善脑部病灶控制 但对OS无影响 且QOL更差 至颅内进展时间 AsherAL etal 2015ASCOAbstractLBA4 急性放射副反应 6周时WBRT SRS组脱发 P 0 01 和皮炎 P 0 06 更多迟发性放射副反应 WBRT SRS组合SRS组CNS坏死率分别为4 3 和6 8 P 0 72 3个月时患者自述功能健康 FACT G评分WBRT SRS组均显著差于SRS组 生活质量 QOL 总生存 OS WBRT联合SRS后认知功能恶化发生率更高 SRS WBRT的认知功能恶化更多 并持续到6个月77 8 Vs 97 9 P 0 032 神经心理测验量表 HVLT霍普金斯语词学习测验COWA词汇联想测验 语言流畅能力 AsherAL etal 2015ASCOAbstractLBA4 3个月认知进展 主要终点 PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeeting QUARTZ研究随机 对照 非劣效性设计2007年3月 2014年8月 主要结局指标经生活质量校正的生命年 QALYS 次要结局指标OS症状评分卡氏行为状态评分 KPS R QUARTZ 研究设计 患者特征 PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeeting 主要结局指标 经生活质量校正的生命年 QALY OSC与WBRT OSC生活质量相近 PresentedByPaulaMulvennaat2015ASCOAnnualMeeting OSC与WBRT OSC总生存相近 WBRT 全脑放疗 OSC 最佳支持治疗 小结 N0574研究提示 非小细胞脑转移患者在SRS基础上加用WBRT 改善脑部病灶控制 但对OS无影响认知功能恶化发生率更高生活质量更差QUARTZ研究提示 OSC与WBRT OSC对NSCLC脑转移患者生活质量与总生存相近 非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR TKIs药物 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼ALK TKIs药物 克唑替尼 Alectinib抗血管生成药物 贝伐珠单抗 内容 NCCN指南明确EGFR突变脑转移患者应用TKI治疗 TKI在脑脊液中的浓度 1 日本京都大学医学院2 美国田纳西州儿童医院3 日本仙台东北大学4 美国波士顿医院5 哈佛医学院6 北京协和医院 1 YosukeTogashietal CancerChemotherPharmacol 2011 68 1089 1092 2 AlebertoBetal ClinCancerRes2007 13 1511 1515 3 MasudaT etal CancerChemoPharm 2011 67 1465 1469 4 TogashiY etal JThoracOncol 2010 5 950 955 5 TohokuJ Exp Med2008 214 359 363 3 JClinOncol 2006Sep20 24 27 4517 20 6 WangMetal JClinOncol 29 2011 abstract7608 厄洛替尼血脑屏障透过率和脑脊液浓度均高于吉非替尼 TogashiYetal CancerChemotherPharmacol 2012 70 3 399 405 同一研究结果的直接比较 JThoracOncol 2011 6 1287 1289 造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 小脑有两个有增强信号的转移病灶 把 C11 厄洛替尼作为示踪剂的PET CT图像和头颅MRI图像进行整合 小脑的这两个转移病灶有明显的 C11 厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有 C11 厄洛替尼浓聚 厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶 而非正常脑组织 用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚 厄洛替尼治疗脑膜转移患者较吉非替尼更高的脑转移治疗有效率 EunyoungLee et al JThoracOncol 2013 8 1069 1074 主要终点 CSF肿瘤细胞阴性转化率 cytologicnegativeconversion 次要终点 OS CSF肿瘤细胞阴性转化率 p 0 012 CTONG0803 厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移的II期研究 主要终点 PFS WuY L AnnOncol 2013 4 24 993 999 PFSi 颅内PFSPFS 确认的形态学证实的颅内或颅外PFS WuY L AnnOncol 2013 4 24 993 999 厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC脑转移PFS近10m OS达18 9m mPFS 15 2月 EGFR突变 n 8 mPFS 4 4月 EGFR野生 n 15 mPFS 14 9月 EGFR状态未知n 25 Y L Wu et al AnnalsofOncology 2013 24 4 993 9 厄洛替尼在EGFR突变脑转移患者疗效更佳 突变型vs 野生型 P 0 02突变型vs 未知 P 0 44野生型vs 未知 P 0 02 进行中的临床研究 R 未经化疗 初治 IIIB IV期NSCLC 多发脑转移EGFR突变 KPS评分 70GPAscore0 5 3 5 n 224 WBRT 40Gy 20 厄洛替尼150mg d 6然后同步WBRT 40Gy 20 ENTER研究设计 NCT01887795 主要终点 至CNS进展时间 2013 8 2016 8 初治或二线伴脑转移NSCLCEGFR敏感突变脑实质转移灶 318 75岁预期生存 12周PS评分0 1分 埃克替尼组125mgtid 全脑放疗组30GY 3GY 10次 化疗 随机1 1 BRAIN研究设计 埃克替尼 标准化疗 埃克替尼125mgtid 全脑放疗 埃克替尼 化疗 生存随访 单纯颅内 单纯颅外 颅内外同时 PD PD PD 非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR TKIs药物 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼ALK TKIs药物 克唑替尼 Alectinib Ceritinib抗血管生成药物 贝伐珠单抗 内容 克唑替尼治疗ALK NSCLC研究PRO 1007中脑转移患者疗效数据汇总回顾性分析 从PRO 1007中共纳入275名基线为无症状脑转移患者 Costa etal 2013WCLC MO07 02 结论 不论治疗前是否接受放疗 克唑替尼治疗均可以达到12周时60 左右的脑转移控制率 前瞻性的研究可以帮助确认克唑替尼对于延迟颅内进展的效能 二代ALK抑制剂Alectinib研究 NP28673 NP28673 中位随访时间 47周 Ceritinib ASCEND 2 Ouet al JCO 2015 63 9443 主要终点 ORR IRC 次要终点 CNS有效性 IRC PFS OS PKprofile tolerabilityprofile safety 如果研究者认为患者可以获益的话 可在PD后继续接受Alectinib治疗IRC 独立评审委员会 ALK NSCLC脑转移患者接受Alectinib治疗效果显著 NP28673 中位随访时间 47周 Ceritinib ASCEND 2 Ouet al JCO 2015 63 9443 ORR 57 DCR 87 ALK NSCLC脑转移患者接受ALK抑制剂效果显著 Toyokawa etal CancerMetastasisRev 2015 34 797 805 非小细胞肺癌脑转移放射治疗新视野非小细胞肺癌脑转移靶向药物治疗EGFR TKIs药物 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼ALK TKIs药物 克唑替尼 Alectinib抗血管生成药物 贝伐珠单抗 内容 脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低 基于 13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据 脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗 BesseB etal ClinCancerRes2010 16 1 269 278 EMA 欧洲药监局 2009年3月25日 欧盟取消了说明书限制 允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗 PASSPORT 贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移安全性前瞻临床研究 大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇 抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶 主要终点指标 一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标 所有病人中AE发生率 一线治疗的OS SrivastavaG etal JTO 2009 4 3 333 贝伐珠单抗应用NSCLC经治脑转移安全性良好 80 0 的患者接受了WBRT 多数患者同时应用了类固醇 抗癫痫或抗凝对症治疗 78 3 的患者为多发性脑转移灶 结果 未出现1 5级脑出血事件 Socinskietal JCO2009 27 5255 5261 BRAIN 一项贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者的非对照性II期研究 如果发生 3例 B CP 或 2例 B E 的脑出血事件 ICH 则该研究停止 B 贝伐珠单抗联15mg kgq3w 一线 6周期 C 卡铂AUC6q3w P 紫杉醇200mg m2q3w E 厄洛替尼150mg d BesseB etal 2013ASCOAbstract8059 Besse etal ClinCancerRes 2015 21 1896 903 BRAIN 贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者疗效良好 安全性可接受 不良事件与既往贝伐珠单抗的研究报告一致仅发生1例 3级出血 3级 颅外病灶 B E组 仅发生1例ICH事件 1级 已缓解 B CP 导致撤除贝伐珠单抗治疗的原因大多为进展 BesseB etal 2013ASCOAbstract8059 Besse etal ClinCancerRes 2