冯继锋2012扬州年会小细胞肺癌的共识

小细胞肺癌的共识,冯继锋江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院,主要内容,分期的共识,分期的共识,手术的共识,化疗的共识,放疗的共识,主要内容,分期的共识,分期的共识,手术的共识,化疗的共识,放疗的共识,共识级别（NCCN）,1级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果），专家组有一致共识；2A级：基于低水平证据，专家组有一致共识；2B级：基于低水平证据，专家组有共识但尚有争议；3级：尚无证据，专家组有较大争议。,一、分 期 的 共 识,分期的争议和问题,（一）分期标准：TNM分期（IASLC/AJCC） 局限和广泛期（美国退伍军人医院） （二）PET/CT在分期中的地位： PET/CT使肿瘤分期增加时需不需要病理学验证？,一、分 期 的 共 识,一、分 期 的 共 识,分期的争议和问题,（一）分期标准：TNM分期（IASLC/AJCC） 局限和广泛期（美国退伍军人医院） （二）PET/CT在分期中的地位： PET/CT使肿瘤分期增加时需不需要病理学验证？,分期标准,一、分 期 的 共 识,建议采用2010年第7版的IASLC/AJCC制定的TNM分期理由： 可以进行更精确的分期，能更准确地判断预后并采用更合适的治疗证据： TNM分期中，N1和N2患者的平均生存期有明显差异 （19 vs 14 months, P=0.0001）,共识级别：1级,Detterbeck FC et al Chest 2010;137:1172-1180,一、分 期 的 共 识,PET/CT在分期中的地位,Podoloff DA et al. J Natl Compr Canc Netw 2009;7 Suppl 2:S1-26.Bradley JD et al. J Clin Oncol 2004;22:3248-3254.Kut V et al. Am J Clin Oncol 2007;30:45-50.Azad A et al. Mol Imaging Biol 2010;12:443-451.Fischer BM et al. Ann Oncol 2007;18:338-345.Brink I et al. Eur J Nucl Med Mol Imaing 2004;31:1614-1620.Kamel EM et al. J Nucl Med 2003;44:1911-1917.Vinjamuri M et al. Clin Lung Cancer 2008;9:30-34.,PET/CT 可以使SCLC的分期更为准确,总的来说，PET的使用使15%的患者分期升级（局限期升为广泛期），使5%的患者降级（广泛期降为局限期）。,PET能否用于SCLC患者的分期？,一、分 期 的 共 识,PET/CT在分期中的地位,NCCN和ESMO专家认为：,由于缺少随机试验的研究结果而现有研究缺少病理确认，因此，SCLC的分期不能单纯依靠PET的结果，PET的阳性发现仍然需要病理学的确认。,主要内容,分期的共识,分期的共识,手术的共识,化疗的共识,放疗的共识,二、手 术 的 共 识,争议与问题,是不是所有T1-2N0-1的患者都推荐手术？局限期SCLC的患者化疗有效后可不可以再行手术治疗？手术后的患者应该如何选择后续治疗措施？,图1 试验结果,局限期SCLC患者（n=328）,CAV方案化疗5个周期,化疗有效患者（CR+PR）（n=217）,适合随机分组患者（n=146）,手术治疗组（n=70）,非手术治疗组（n=76）,平均生存期15.4月,平均生存期18.6月,差异无统计学意义,Lad T et al. Chest 1994;106:320S-323S,结论手术并不能使化疗有效的局限期SCLC患者获益也不能使超过T1-2N0期的患者获益,二、手 术 的 共 识,手术使I期患者获益,美国SEER1560例I期SCLC患者治疗的结果,16.5%的I期SCLC患者接受手术治疗，5年生存率50%,I期患者能从手术治疗中获益,二、手 术 的 共 识,手术能否使N0以上的患者获益？,美国SEER14179例SCLC患者治疗的结果,手术能提高N1期患者的生存期,手术能提高N2期患者的生存期,手术治疗可以延长N1和N2期的患者生存期,二、手 术 的 共 识,SEER研究的不足,单纯将手术患者与非手术患者比较存在选择偏倚,二、手 术 的 共 识,NCCN对SCLC手术治疗的共识,鉴于以上研究结果，NCCN专家认为：,只有T1-2N0的患者才考虑手术治疗，手术治疗前需使用纵隔镜排除转移淋巴结。任何超过T1-2N0的患者均不能从手术治疗中获益。,推荐的手术模式为：肺叶切除术+淋巴结清扫。肺段切除术和肺楔形切除术并不适合。,术后N0的患者需行术后辅助化疗；术后N1的患者需行同步化疗+纵隔放疗；所有术后辅助治疗后患者均建议行PCI。,主要内容,分期的共识,分期的共识,手术的共识,化疗的共识,放疗的共识,三、化疗的共识,化疗的现状和问题,现状： EP（Etoposide + cisplatin）方案是最常用的一线化疗方案。 EP方案同步联合胸部放疗是局限期SCLC的标准治疗方案 （共识级 别：级）。 EP方案化疗也是进展期疾病的标准治疗方案。 问题： IP（irinotecan + platinum）方案可否作为一线方案？ 提高药物剂量/维持化疗效果如何？ 联合靶向药物（抗血管生成药物）能否获益？ 一线化疗后复发的患者如何选择二线治疗？,三、化疗的共识,IP vs EP：多中心随机对照III期临床试验（日本）,154例广泛期SCLC患者入组结果：（1）OS： IP:12.8月 EP:9.4月（P=0.002）（2）两年生存率 IP:19.5% EP:5.2%,图2 EP和IP方案的PFS比较,Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85-91,IP方案优于EP方案,三、化疗的共识,IP vs EP：多中心随机对照III期临床试验,331例广泛期SCLC患者入组结果：（1）OS： IP:9.3月（2）PFS IP:4.1月 EP:4.6月,图2 EP和IP方案的PFS比较,Hanna N et al. J Clin Oncol 2006;24:2038-2043,IP方案不优于EP方案,三、化疗的共识,IP vs EP：多中心随机III期临床试验（ SWOG S0124 北美 ）,651例广泛期SCLC患者入组结果：（1）OS： IP:9.9月 EP:9.1月（P=0.71）（2）PFS IP:5.8月 EP:5.2月（P=0.71）,图2 EP与IP方案的PFS比较,Lara PN et al. J Clin Oncol 2009;27:2530-2535,图1 EP与IP方案的OS比较,IP方案不优于EP方案,三、化疗的共识,IP vs EP: Meta分析(OS的比较),OS:IP方案与EP/EC方案相比能延长OS(P=0.044)但分层分析和敏感性分析显示：排除CP方案后IP方案与EP方案相比并没有生存优势,OS比较：IP不优于EP,三、化疗的共识,IP vs EP: Meta 分析（血液毒性比较）,血液学毒性：IP方案有更少的3-4级血液学（贫血，白细胞减少，血小板减少）毒性（P均为0.000）,Jiang et al. J Thorac Oncol 2010;5:867-873,血液毒性：IP优于EP,IP vs EP ：Meta分析（消化道反应）,三、化疗的共识,消化道反应：与EP方案相比，IP方案有更多的3-4级消化道毒性（呕吐、腹泻）,Jiang et al. J Thorac Oncol 2010;5:867-873,消化道反应：IP不如EP,三、化疗的共识,IP vs EP: Meta 分析总结,治疗相关死亡： IP与EP方案相当,IP不优于EP,三、化疗的共识,IP vs EP,鉴于以上研究结果，NCCN专家认为：,EP方案仍然是局限期和广泛期小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案。 IP方案是广泛期小细胞肺癌患者可选择的一线治疗方案。,提高化疗强度,三、化疗的共识,Schiller et al. J Clin Oncol 2001;19:2114-2122Miyamoto et al. Oncology 1992;49:431-435Niell et al. J Clin Oncol 2005;23:3752-3759Cohen et al. Cacner Treat Rep 1997;61:349-354Johnson et al. J Clin Oncol 1987;5:1731-1738Ihde et al. J Clin Oncol 1994;12:2002-2034Arriagada et al. N Engl J Med 1993;329:1848-1852Thatcher et al. J Clin Oncol 2000;18:395-404Klasa et al. J Clin Oncol 1991;9:499-508,增加其他化疗药物（三药联合化疗）、提高单次化疗剂量、巩固维持化疗均不能使小细胞肺癌患者获益，反而增加化疗的毒副反应。,三、化疗的共识,化疗联合贝伐单抗（局限期SCLC）,II期临床试验：试验设计： 局限期SCLC患者接受四个周期伊立替康+卡铂+贝伐单抗化疗+同步放疗，然后使用贝伐单抗维持治疗至6个月。试验结果： 提前终止（出现严重的食管气管瘘）。,化疗联合贝伐单抗（广泛期SCLC）,化疗联合贝伐单抗的II期临床研究：,Spigel 2009 51 IC+bevacizumab 9.13m 12.1m improved PFS and OS,improved PFS not OS,Horn et al. J Clin Oncol 2009;27:6006-6011Spigel et al. J Thorac Oncol 2009;4:1555-1560Spigel et al. J Clin Oncol 2011;29:2215-2222,三、化疗的共识,三、化疗的共识,化疗联合贝伐单抗,NCCN专家认为：,目前不推荐小细胞肺癌患者使用贝伐单抗。,二线化疗的选择,根据复发的时间不同分成不同的耐药类型,复发类型,敏感耐药：,继发耐药：,原发耐药：,一线化疗有效，疾病进展发生在一线化疗结束后6个月以上,一线化疗有效，疾病进展发生在一线化疗结束后2-3个月以上6个月以内,一线化疗无效或疾病进展发生在一线化疗后2-3个月以内,复发时间越短，二线化疗的有效率越低。,二线有效率10%,二线有效率25%,一线化疗方案,三、化疗的共识,敏感耐药,三、化疗的共识,二线化疗的选择,目前二线化疗主要采用单药治疗。已被II期临床试验证明有效的药物： 紫杉醇（paclitaxel） 多西紫杉醇(doxetaxel) 伊立替康(irinotecan) 拓扑替康(topotecan) 长春瑞滨(vinorelbine) 吉西他滨(gemcitabine) 异环磷酰胺(ifosfamide) 依托泊苷，口服(etoposide),Jackman et al. Lancet 2005;366:1385-1396Cheng et al. J Thorac Oncol 2007;2:348-354Ettinger et al. Semin Oncol 2001;28:27-29Masters et al. J Clin Oncol 2003;21:1550-1555,二线化疗的临床试验（RCT）,Phase Year Regimen N RR PFS OS,II 2001 Oral topotecan 52 23.0% 14.9w 32.0w,IV topotecan 54 15.0% 13.1w 25.0w,II 2008 Amrubicin 29 38% 3.5 8.1,Topotecan 30 13% 2.2 8.4,II 2011 Amrubicin 50 44% 4.5 9.2,Topotecan 26 15% 3.3 7.6,III 1999 Topotecan PO 107 24.3% 13.3w 25.5w,CAV 104 18.3% 12.3w 24.7w,III 2006 Topotecan PO 71 7% 10.3w 25.9w,BSC 70 - - 13.9w,III 2007 Topotecan PO 155 18.3% 11.9w 33.0w,Topotecan IV 154 21.9% 14.6w 35.0w,III 2011 Amrubicin 637 31% 4.1 7.5,Topotecan (2:1) 17% 4.0 7.8,拓扑替康口服优于最佳支持治疗,拓扑替康与CAV疗效相当但副作用更小,拓扑替康口服与静脉疗效和毒性相当,三、化疗的共识,二线化疗的选择（拓扑替康）,三、化疗的共识,美国FDA批准：,拓扑替康单药做为初治敏感但2-3个月后复发的小细胞肺癌的二线治疗方案。,NCCN专家认为：,拓扑替康单药是初次治疗后2-3个月至6个月之间复发的小细胞肺癌患者的推荐二线用药,口服和静脉均可。,共识级别：1级,三、化疗的共识,国内临床研究,多中心、随机、开放对照的2期临床试验中国医学科学院肿瘤医院 储大同时间：2002年12月-2004年11月,三、化疗的共识,试验目的,比较国产口服拓扑替康胶囊（欣泽）/顺铂和VP-16/顺铂对广泛期小细胞肺癌的有效率观察国产口服拓扑替康胶囊联合方案的毒副反应,三、化疗的共识,病例收集,广泛期小细胞肺癌123个病例（试验组62，对照组61）,三、化疗的共识,治疗方案,试验组 拓扑替康+顺铂拓扑替康 1.4mg/m2/d 口服 d1-5顺铂 75mg/m2/d 静脉输注 d521天为一个周期对照组 VP-16+顺铂VP-16 100mg/m2/d 静脉输注 d1-3顺铂 75mg/m2/d 静脉输注 d121天为一个周期,三、化疗的共识,结 果,两组治疗总有效率及疾病控制率比较,三、化疗的共识,结 果,两组不良反应发生率比较,三、化疗的共识,结 论,口服拓扑替康胶囊联合顺铂是治疗广泛期小细胞肺癌安全有效的药物,二线化疗的临床试验（RCT）,Phase Year Regimen N RR PFS OS,II 2001 Oral topotecan 52 23.0% 14.9w 32.0w,IV topotecan 54 15.0% 13.1w 25.0w,II 2008 Amrubicin 29 38% 3.5 8.1,Topotecan 30 13% 2.2 8.4,II 2011 Amrubicin 50 44% 4.5 9.2,Topotecan 26 15% 3.3 7.6,III 1999 Topotecan PO 107 24.3% 13.3w 25.5w,CAV 104 18.3% 12.3w 24.7w,III 2006 Topotecan PO 71 7% 10.3w 25.9w,BSC 70 - - 13.9w,III 2007 Topotecan PO 155 18.3% 11.9w 33.0w,Topotecan IV 154 21.9% 14.6w 35.0w,III 2011 Amrubicin 637 31% 4.1 7.5,Topotecan (2:1) 17% 4.0 7.8,氨柔比星与拓扑替康相比有更高的RR,但OS相当,氨柔比星与拓扑替康相比有更高的RR,与拓扑替康相比，氨柔比星有更高的RR；且在难治性患者中氨柔比星组有更长的OS,氨柔比星有望成为小细胞肺癌患者推荐的二线化疗方案,三、化疗的共识,三、化疗的共识,二线化疗方案（总结）,第三代细胞毒药物,三、化疗的共识,总 结,主要内容,分期的共识,分期的共识,手术的共识,化疗的共识,放疗的共识,四、放疗的共识,放疗的现状和问题,现状： 胸腔放疗能延长局限期小细胞肺癌患者的总生存期。 与单纯化疗相比，放疗能使局限期小细胞肺癌患者的局部复发率降低 25-30%，2年生存期提高5-7%。问题： 局限期小细胞肺癌应何时放疗？ 预防性全脑放疗（PCI）:局限期？广泛期？CR? PR?,Pignon et al. N Engl J Med 1992;327:1618-1624Warde et al. J Clin Oncolo 1992;10:890-895,四、放疗的共识,放化疗：同步or序贯,随机对照III期临床试验(日本，n=231),同步放化疗与序贯放化疗相比更有生存优势,Takada et al. J Clin Oncol 2002;20:3054-3060,四、放疗的共识,放疗时间：早期or晚期,Meta分析：比较早期同步放化疗和晚期同步放化疗对患者生存的影响（n=1524）,早期同步放化疗（第三周期化疗前开始放疗）模式更有生存优势,Fired et al. J Clin Oncol 2004;22:4837-4845,四、放疗的共识,放疗时间,基于以上研究结果，NCCN专家认为：,局限期小细胞肺癌患者应该在化疗的第一或第二周期开始同步放疗。 PS(0-2)的患者同步放化疗优于序贯放化疗。,共识级别：1级,四、放疗的共识,PCI: Meta分析(生存获益),化疗后完全缓解的小细胞肺癌患者进行与不进行PCI的生存期和脑转移发生率的比较（n=987）,PCI能降低患者的死亡危险,PCI能提高患者的3年生存率,Auperin et al. N Engl J Med 1999;341:476-484,PCI对小细胞肺癌患者有生存获益,四、放疗的共识,PCI: Meta分析（脑转移）,化疗后完全缓解的小细胞肺癌患者进行与不进行PCI的生存期和脑转移发生率的比较（n=987）,PCI能降低患者的脑转移风险,PCI能降低患者的脑转移发生率,Auperin et al. N Engl J Med 1999;341:476-484,PCI能降低小细胞肺癌患者的脑转移发生率,PCI: CR or CR+PR?,多中心随机对照III期临床试验（n=286）入组标准：对化疗有反应的SCLC患者（CR+PR）,PCI降低患者的脑转移率,PCI组较对照组的OS明显延长,PCI组vs对照组脑转移率（14.6% vs 40.4% P0.001）,PCI组vs对照组 OS（6.7m vs5.7m P=0.003）,Slotman et al. N Engl J Med 2007;35