药剂学第三章--片剂.ppt

第三章片剂 第一节概述第二节片剂辅料第三节片剂的制备第四节片剂的包衣第五节片剂的质量检查第六节片剂的包装与贮存第七节片剂的制备举例 第一节概述 1 片剂定义片剂 Tablet 系指药物与适宜的辅料均匀混合 通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的制剂 给药途径 内服 外用目前应用最广泛的制剂品种 2 特点 1 剂量准确 2 性质稳定 3 机械化程度高 产量大 成本低 4 运输 携带 贮存 使用方便 5 便于识别 6 儿童及昏迷病人不易吞服 7 生物利用度低 3 片剂的分类 按用途分 口服片口腔用片外用片皮下给药片剂 普通压制片 compressedtablets 包衣片 coatedtablets 多层片 multilayertablets 咀嚼片 chewabletablets 泡腾片 effervescenttablets 口含片 buccaltablets 舌下片 sublingualtablets 口腔贴片 溶液片阴道片 植入片皮下注射用片 口服片 1 普通压制片药物与辅料直接混合 压制成片 一般指未包衣的片剂 2 包衣片指在片心 压制片 外包衣膜的片剂 根据包衣膜不同 包衣片又可分为糖衣片 薄膜衣片 肠溶衣片 肠溶片是指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂 口服片 3 多层片由二层或多层组成的片剂 多层片的各层可含不同的药物 也可含相同的药物但辅料不同 制成多层片可避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化 也可使片剂兼有长效 速效作用 如复方双层茶碱片 4 咀嚼片咀嚼片是指口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服 在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂 适合于小儿 咀嚼片的硬度宜小于普通片 不做崩解时限检查 口服片 5 泡腾片泡腾片是指含有碳酸氢钠和有机酸 泡腾崩解剂 遇水可放出大量二氧化碳而呈泡腾状的片剂 泡腾片中的药物应是易溶性的 适于老人 儿童及吞服药片有困难者 6 缓释片缓释片系指药物与辅料制成缓释的片剂 属吞服片 不能咀嚼 也不能含泡腾崩解剂 剂量比普通片大得多 具有血药浓度较平衡 服药次数少等特点 口服片 7 控释片控释片是指药物与辅料制成控释的片剂 也为吞服片 具有血药浓度平衡 副作用小 服药次数少等特点8 分散片分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂 在21 1 的水中3分钟即可崩解分散并通过180 m孔径的筛网 吸收快 生物利用度高 口腔片 指不经胃肠道吸收的片剂 1 含片含片是指含于口腔中 药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂 含片的片重 直径和硬度均可大于普通片 口腔片 2 舌下片舌下片是指置于舌下能迅速溶化 药物经舌下粘膜吸收发挥全身作用的片剂 舌下片中的药物和辅料应是易溶性的 舌下片主要适用于急症的治疗 3 口腔贴片口腔贴片是指粘贴于口腔 经粘膜吸收后起局部或全身作用的速释或缓释制剂 外用片 1 阴道片阴道片可以是普通片 也可以是泡腾片 阴道片在阴道内应易融化 崩解并释放药物 主要起局部消炎杀菌作用 也可给予性激素类药物 2 溶液片指临用前用适量水溶解成溶液供外用的片剂 一般供医疗单位漱口 消毒或洗涤伤口使用 故又称调剂用片 如复方硼砂漱口片 4 质量要求 1 外观完整光洁 色泽均匀 2 重量差异小 含量准确 崩解时限 溶出度或释放度 含量均匀度等应符合规定 3 硬度适中 5 性质稳定 贮藏期内不变质 6 符合卫生学要求 7 其他 植入片应无菌 含片 舌下片 咀嚼片应有良好的口感等 第二节片剂的赋形剂 辅料 有粘性 可使片剂成型 有吸湿性 可使片剂迅速崩解 有润滑性 可使颗粒具有流动性 不粘冲 有稀释性 能使任何小剂量的药物均可制成片剂 崩解剂 润滑剂 稀释剂 粘合剂 辅料的基本要求 无毒 无刺激性 良好的生物相容性化学惰性 不与药物发生反应不影响主要的疗效 不影响主药的含量测定来源广泛 价格便宜 1 淀粉 化学性质很稳定 可与大多数药物配伍 吸湿性小 外观色泽好 价格便宜 但可压性差 以玉米淀粉最为常用2 糖粉 粘合力强 片剂硬度大 表面光滑美观 但吸湿性强 3 糊精 粘性较强 使用不当会使片面出现麻点 水印 造成片剂崩解 容出迟缓 药物提取不全4 其它 甘露醇 硫酸钙 乳糖 可压性淀粉 微晶纤维素 1 填充剂 增加片剂的重量和体积 1 水和乙醇2 淀粉浆 价廉易得 粘合性良好 适用于对湿热稳定的药物 常用量为8 15 3 HPMC 崩解迅速 溶出速率高 常用浓度为2 5 4 PVP 常用K30可用于水溶性及水不溶或对水敏感的药物制粒 还可作干粘合剂 常用于泡腾片及咀嚼片的制粒 但易吸湿5 胶浆 10 20 明胶溶液 10 25 阿拉伯胶溶液6 其它 MC HPC CMC Na PEG 糖粉或糖浆 MCC 2 粘合剂或润湿剂 增加各组分粒子间的结合力 1 崩解机制 毛细管作用膨胀作用润湿热产气作用 3 崩解剂 消除粘合剂或加压形成片剂的结合力 使崩解 2 常见崩解剂干淀粉 CMS NaL HPCCCNaPVPP泡腾崩解剂 3 崩解剂加入方法 内加法外加法内外加法崩解速度 外加法 内外加法 内加法溶出速度 内外加法 内加法 外加法 润滑剂 根据润滑剂的作用不同 润滑剂可分为三类 助流剂 主要用于减小颗粒间或粉末间摩擦力 增加颗粒流动性 抗粘剂 主要减轻物料对冲模的粘附性 润滑剂 狭义 是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质 这是真正意义上的润滑剂 减少重量差异 保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁 保证压片时压力分布均匀 防止裂片等 硬脂酸镁滑石粉氢化植物油微粉硅胶PEGSDS 润滑剂 减少颗粒与颗粒 药品与模孔 模壁间的摩擦力 三 片剂的制备 压片过程的三大要素 流动性 压缩成型性和润滑性1 流动性 流动 充填 片重差异2 压缩成型 裂片松片3 润滑性 粘冲推片片面光洁 三 片剂的制备 湿法制粒压片工艺流程图 主药 辅料 一 湿法制粒压片法 1 原辅料的处理 包括粉碎 过筛 混合 细度 通过80 100目 毒剧药 贵重药及有色药物则宜更细些 以便于混合均匀 含量准确 2 制粒 湿法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法 湿法制粒优点 外观美观 流动性好 耐磨性较强 压缩成形性好等特点 应用 对湿热稳定的药物 湿法制粒方法 1 挤压制粒 a制备软材将已混合均匀的原辅材料 用湿润剂或粘合剂湿润或粘合 搅拌均匀 制成可塑性团块 即为软材 软材是湿法制粒是否成功的关键 关键 粘合剂或湿润剂加量 混合强度 混合时间 b制备湿颗粒软材挤压过筛制得 C方法与设备 螺旋挤压式 旋转挤压式 摇摆挤压式挤压制粒的特点 颗粒的大小由筛网孔径的大小调整 粒子形状为圆柱形 角柱形 可制得的粒径范围在0 3 30mm之间 粒度分布较窄 颗粒的松软度可用不同粘合剂及其加入量调节 以适应压片的需要 程序多 劳动强度大 不适和大批量连续生产 1 挤压制颗粒 图挤压式制粒机 本机制作的颗粒是通过螺杆及网板硬性挤压出来的 因此颗粒形状规则 质地紧密细粉少 不易吸湿 产品的保存期长 特别适用于食品制作及颗粒状冲剂等产品 2 转动制粒在药物粉末中加入一定量的粘合剂 在转动 摇动 搅拌等作用下使粉末结聚成球形粒子的方法 3 高速搅拌制粒将药物粉末 辅料和粘合剂加入一个容器内 靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的方法 4 流化制粒 流化喷雾制粒 是药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态 粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法 在一台设备内可完成混合 制粒 干燥过程 又称一步制粒 图一步制粒机 步骤 沸腾混合 喷雾制粒 气流干燥优点 颗粒均匀 圆整 流动性好 5 喷雾制粒由液体直接得到粉状固体颗粒 适合于热敏性物料的处理 粒度范围约在30至数百微米 具有良好的溶解性 分散性和流动性 缺点是设备高大 气化大量液体 因此设备费用高 能量消耗大 操作费用高 粘性较大料液易粘壁而使用受到限制 需用特殊喷雾干燥设备 3干燥 概念 干燥是利用热能使物料中的湿分 水分或其它溶剂 汽化 并利用气流或真空带走汽化了的湿分 从而获得干燥产品的操作 3 干燥 干燥的方法 1 按操作方式 连续式和间歇式2 按操作压力 真空干燥和常压干燥3 按热量传递方式 传导 对流 辐射 介电加热干燥 其中对流是最常用的干燥方式 对流干燥是将热能以对流方式由热气体传给与其接触的湿物料 物料中的水分汽化并被热气流带走 1 常压厢式干燥器厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法 厢式干燥器设备简单 适用于小批量的生产或用于干燥时间要求比较的物料 适应性强 应用于生产量少的物料间歇式干燥中 但劳动强度大 热量消耗量大 干燥设备 厢式干燥器 2 流化床干燥器亦称沸腾干燥器 构造简单 操作方便 有利于传热 传质 提高了干燥速率 物料停留时间任意调节 适宜于热敏性物料 但不适宜于含水量高 易粘结成团的物料 要求粒度适宜 喷雾干燥蒸发表面积大 干燥速度非常快 数秒至数十秒 物料的受热时间极短 在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿温度 一般50 左右 对热敏性物料及无菌操作时非常适用 喷雾干燥器内送入的料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过可获得无菌干品 如抗生素粉针的制备 干燥品多为松脆的空心颗粒 溶解性好 3 喷雾干燥器 是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式 优点 受热均匀 干燥快 质量好 缺点 电能消耗大 4 红外干燥器 红外线干燥器 使用的频率为915Hz和245Hz 优点 加热迅速 均匀 干燥快 热效率高 对含水物料的干燥特别有利 操作控制灵活 方便 缺点 成本高 对有些物料的稳定性有影响 5 微波干燥器 微波干燥器 干颗粒应符合下列要求 1 良好的流动性和可压性 2 主药含量符合规定 3 细粉含量控制在20 40 左右 4 含水量控制在1 2 5 硬度适中 4整粒与混合 原因 有长条 结块等整粒 筛孔稍小于制粒筛孔 整粒常用筛网一般为12 20目 金属网 加入 润滑剂 崩解剂 挥发性物质混合 喷雾法 细粉混合法 压片 压片前干颗粒的处理a挥发油或挥发性物质挥发油可加在润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粒中 或加入直接从干颗粒中筛出的部分细粉中 再与全部干颗粒混匀 若挥发性药物为固体 如薄荷脑 或量较少时 可用适量乙醇溶解 或与其它成分混合研磨共熔后喷入干颗粒中 混匀后 密闭数小时 使挥发性药物渗入颗粒 压片 b加润滑剂与崩解剂润滑剂常在整粒后用细筛筛入干颗粒中混匀 崩解剂应先干燥过筛 在加入干颗粒中 外加法 充分混匀 也可将崩解剂及润滑剂与干颗粒一起加入混合器中进行总混合 压片 压片根据片重 选择冲模的大小 根据包不包衣 选择平冲模还是深凹冲模 片重计算有两种方法 a根据颗粒中主药含量 可按下式计算片重 此公式适用于投料时未考虑制粒过程中主药的损耗量 标示量 计算片重 b按颗粒重量计算片重照此公式计算片重 投料时应计入原料的损耗 压片 压片机1 单冲压片机80 100片 分 适用于新产品试制或少量生产 单侧加压 上冲加压 压力分布不够均匀 易出现裂片 且噪声较大 组成a冲模 模圈 上冲 下冲b施料装置 饲料靴 加料斗c调节器 片重调节器 出片调节器 压力调节器 单冲压片机的压片过程示意图 图单冲压片机的压片过程 2 旋转式多冲压片机16 19 27 33 55 75冲等 加料方式合理 压力分布均匀 能量利用合理 生产效率较高 33冲双流程压片机 每分钟可生产900 1600片 上压轮加料斗刮粉器下压轮片重调节器出片调节器 旋转式压片机及其示意图 二 干法制粒压片 适用情况 对于对湿热较敏感 可压性及流动性皆不好的药物 滚压法原辅料混合 压成板状物 碾碎 整粒 混合压片重压法原辅料混合 压大片 碎解 以摇摆式颗粒机碎解 整粒 混合压片 滚压制粒 三 直接粉末压片原辅料 混合 压片优点 工序少 设备简单 辅料少 产品崩解或溶出较快 应用 适于对湿热不稳定的药物 但要求有良好流动性和可压性 粉末直接压片辅料 微晶纤维素 无水乳糖 甘露醇 山梨醇 磷酸氢钙二水物 蔗糖 葡萄糖和淀粉的一些加工产品等 助流剂可选择微粉硅胶等 图干法制粒机 颗粒剂 利用物料中的结晶水 直接将粉料制成颗粒的新设备 不需要水或乙醇等润湿剂 不需要二次加热干燥 工序少 工效高 成本低 四 空白颗粒压片法 空白颗粒法 如药物遇湿热易变质 剂量小 易挥发 先将辅料制成空白颗粒 方法同上 然后将颗粒与药粉混合 压片 此法称空白颗粒法 这是一种特殊的制粒方式 主药辅料 湿法制粒 干燥 整粒 混合 压片适用于对湿热敏感不宜制粒 而且压缩成形性差的药物 也可用于含药较少物料 四 片剂制备中可能出现的问题及解决办法 1 裂片片剂受到振动或经放置后 从腰间开裂或顶部脱落一层的现象称裂片 产生原因 压力分布的不均匀 粘合剂选择不当或用量不足 细粉过多 颗粒过干 片剂过厚以及加压过快 冲头与模圈不符等 解决措施 换用弹性小 塑性大的辅料 选择合适的粘合剂或增加用量 调整压力 更换冲头或模圈 2 松片 片剂由于硬度不够 受振动易松散成粉末的现象称为松片 产生原因 压力过小 粘合剂粘性不够或用量不足等 解决措施 调整压力 添加适当的粘合剂 3 粘冲 片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分 造成片面粗糙不平或有凹陷的现象称粘冲 产生原因 含水量过多 润滑剂选用不当或用量不足 冲头表面粗糙和工作场所湿度太高等 解决措施 控制含水量 选择合适润滑剂或增加用量 更换冲头 控制环境相对湿度等 4 片重差异超限 片剂超出药典规定的片重差异的允许范围称片重差异超限 产生原因 颗粒大小不匀 流动性不好 下冲升降不灵活 加料斗装量时多时少等 解决措施 控制颗粒大小均匀 更换下冲 保持加料斗装量在1 3 2 3之间 5 崩解迟缓 片剂崩解时限超过药典规定的要求称崩解迟缓 影响崩解的因素 原敷料的可压性 可压性强 颗粒的硬度 硬度较小时 易因受压而破碎 片剂的崩解较慢 压片力过大和片剂硬度过大等 润滑剂 疏水性润滑剂用量过多 黏合剂 粘合剂的粘性太强或用量过多 崩解剂 品种 用量 加入方法等不同 崩解效果不同 片剂的贮存条件 贮存后 崩解时间延长解决措施 适当增加崩解剂用量 选用适当 适量的粘合剂 润滑剂 减小压力 6 溶出超限 造成的主要原因是 片剂不易崩解和药物难溶 解决措施 用适宜的崩解剂 药物微粉化 增加表面积 制备研磨混合物疏水性药物与大量水溶性辅料共同研磨 7 含量不均匀 混料不够均匀 可溶性成分在颗粒之间的迁移 解决的办法 混合均匀 在干燥时经常翻动颗粒 四 片剂的包衣 一 定义 在片剂表面包裹上适宜材料的衣层的操作过程称为包衣 二 包衣的目的 1 掩盖药物的不良嗅味 2 增加药物的稳定性 因衣膜可防潮 避光 隔绝空气 3 控制药物的释放速度和释放部位 4 可将两种有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层 以免发生变化 5 改善片剂的外观和便于识别 三 分类 根据包衣材料的不同 包衣片可分为糖衣片 薄膜衣片 胃溶衣 肠溶型 水不溶型 供包衣的片芯 要求 有适当的硬度 适宜的厚度和弧度 四 包衣的材料和工序 1包糖衣包衣材料 主要为糖浆 特点 工艺流程长 片重增加多 约增加50 100 辅料用量大 常用包衣方法 滚转包衣法 包糖衣过程 片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光 1 糖衣 1 包隔离层 目的 形成一层不透水的屏障 防止糖浆中的水分透入片芯 还可增加片芯硬度 牢固性 粘结性等 2 包粉衣层目的 增加衣层的厚度 以消除片剂的棱角 使片面平滑 粉衣层材料 糖浆和滑石粉 1 糖衣 3 包糖衣层目的 改善片剂的外观 增加甜度 操作要点 是加入稍稀的糖浆 逐次减少用量 湿润片面即可 在低温 40 下缓缓吹风干燥 一般约包制10层 15层 1 糖衣 4 包有色衣层目的 为了便于识别和美观 在糖浆中添加食用色素 使片子包上有色的糖衣 5 打光目的 是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性 包薄膜衣生产工艺流程 片芯 成品 喷包衣液 缓慢干燥 固化 缓慢干燥 2薄膜衣 包薄膜衣材料高分子材料增塑剂溶剂着色剂蔽光剂 普通型薄膜包衣材料 缓释型包衣材料 肠溶包衣材料 水溶性丙二醇 甘油 PEG等 非水溶性甘油三醋酸酯 蓖麻油 乙酰化甘油酸酯 邻苯二甲酸酯 硅油和司盘等 水 乙醇 甲醇 异丙醇 丙酮 氯仿等 食用色素 天然色素 苋菜汁 焦糖 叶绿素等 人工合成色素 苋菜红 胭脂红 柠檬黄 靛蓝 日落黄 姜黄 亮蓝 二氧化钛 钛白粉 高分子包衣材料 1 普通型薄膜包衣材料主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等 纤维素衍生物 常用的有 羟丙甲纤维素 HPMC 羟丙基纤维素 HPC 乙基纤维素 EC PVP聚乙二醇 PEG 聚丙烯酸树脂类 2 缓释型包衣材料 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素 EC 在整个生理pH范围内不溶 3 肠溶型醋酸纤维素钛酸酯 CAP 聚乙烯醇酞酸酯 PVAP 醋酸纤维素苯三酸酯 CAT 丙烯酸树脂 甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物 羟丙甲纤维素钛酸酯 HPMCP 五 包衣的方法及设备 1 滚转包衣法 锅包衣法 应用最广操作方法 片芯 包衣液 加热干燥组成 2 流化包衣法原理与流化喷雾制粒相似片芯流化 包衣液喷雾3 压制 干压 包衣法 压片 压制包衣 包衣锅 动力部分 加热装置 接排风装置和吸粉罩 包衣装置 倾斜包衣锅和埋管包衣锅 3 压制包衣法 特点 可避免水分 高温对药物的不良影响 生产流程短 动化程度高 劳动条件好 缺点 对压片机的精度要要较高 五 片剂的质量检查 一 普通片 外观表面完整光洁 边缘整齐 色泽均匀 字迹清晰 在规定有效期内保持不变 硬度与脆碎度能承受30 40N的压力 脆碎度 0 8 一 普通片 3 片重差异取药20片测定 超出重量差异限度的药片不得多于2片 并不得有一片超出限度1倍 对规定检查含量均匀度的片剂 可不进行重量差异的检查 平均重量重量差异限度0 30g以下 7 5 0 30g或0 30g以上 5 4 含量均匀度指小剂量药物在在每个片剂中的含量是否偏离标示量及偏离标示量的程度 原因 混合不均匀和可溶性成份的迁移 一 普通片 崩解度除口含片 咀嚼片不需作崩解时限检查外 一般内服片剂都应按崩解时限检查法检查 除另有规定外 均应符合规定 溶出度下列药物必须测定溶出度 1 在消化液中难溶的药物 2 与其他成分容易发生相互作用的药物 3 久贮后溶解度下降的药物 4 剂量小 药效强 副作用大的药物 一 普通片 卫生学检查中药或化学药物的片剂 不得检出大肠杆菌 致病菌 活螨及螨卵 杂菌每克不得超过1000个 真菌每克不得超过100个 六 片剂的包装与贮存 包装1 多剂量包装a玻璃瓶 管 b塑料瓶 盒 c软塑料薄膜袋 2 单剂量包装a泡罩式 b窄条式 贮存片剂宜密封贮存 防止受潮 发霉 变质 除另有规定外 一般应将包装好的片剂放在阴凉 20 以下 通风 干燥处贮存 七 片剂的制备举例 1 理化性质不稳定的药物复方乙酰水杨酸片 1000片 乙酰水杨酸268g对乙酰氨基酚136g咖啡因33 4g淀粉266g淀粉浆 15 17 85g滑石粉15g轻质液状石蜡2 5g酒石酸2 7g 主药主药主药稀释剂崩解剂粘合剂润滑剂润滑剂稳定剂 复方乙酰水杨酸片 制法 将对乙酰氨基酚 咖啡因与约1 3淀粉混匀 制软材 制粒 干燥 整粒 将乙酰水杨酸与上述颗粒混合 加入剩余的淀粉 预