抗菌药物PK-PD.ppt

抗菌药物的PK PD2009 4 内容简介一 抗菌药物的药代动力学 Pharmacokinetics PK 二 抗菌药物的药效学 Pharmacodynamics PD 三 抗菌药物的PK PD综合参数四 PK PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义 一 抗菌药物的药代动力学1 吸收 吸收半衰期 T1 2 生物利用度 F 达峰时间 Tmax 血药峰浓度 Cmax 等 2 分布 表观分布容积 Vd 血浆蛋白结合率 3 代谢 肝微粒体细胞色素P 450酶系统是药物生物转化的主要酶系 4 排泄 大部分抗菌药物经肾排泄 部分经肝胆系统排出主要参数为 血浆消除半衰期 T1 2 消除速率常数 Ke 药物清除率 CL 二 抗菌药物的药效动力学参数1 MIC MBC通常以MIC50 MIC90 MBC50 MBC90来表示MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂 2 累积抑菌百分率以MIC试验中的药物浓度为横坐标 累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线 可用于比较不同抗菌药物效价强度 二 抗菌药物的药效动力学参数 3 杀菌曲线是抗菌药物药效动力学曲线 以药物作用时间为横坐标 以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线 曲线一般分三个时相 延迟期 杀菌期和恢复再生长期 可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间 抗生素杀菌曲线 二 抗菌药物的药效动力学参数 B药 4 联合药敏指数 FIC Fractionalinhibitoryconcentrationindex FIC指数 MICA药联用 MICA药单用 MICB药联用 MICB药单用FIC0 5 1相加效应FIC 1 2无关效应FIC 2拮抗效应 二 抗菌药物的药效动力学参数 抗生素后效应 postantibioticeffects PAE 系指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物清除后 细菌生长仍然受到持续抑制的效应 是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应 5 抗生素后效应 PAE 二 抗菌药物的药效动力学参数 6 抗生素后促白细胞效应 PLAE 指细菌与抗菌药物短暂接触后 产生非致死性损伤 由于细菌形态改变 可增加吞噬细胞的识别 趋化和吞噬作用 从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应 使细菌恢复再生长时间延长 PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制 CraigWA EurJClinMicrobilsInfectDis 1993 12 Suppl1 6 8 服药后时间 MIC MPC 血清或组织中药物浓度 MSW 7 MPC 防细菌变异浓度 mutantpreventionconcentration MPC 抗菌药物治疗时 当治疗药物浓度高于MPC 不仅可以治疗成功 而且不会出现耐药突变 药物浓度低于MIC 自然不能达到预期的治疗成功 但也不会选择耐药菌株 但药物浓度如果在突变选择窗内 即使临床治疗成功 也将可能出现耐药突变 三 抗菌药物PK PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC MBC FIC PAE等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性 但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的 而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 抗菌药物PK PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 浓度依赖性药物 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B等 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 可以通过提高Cmax来提高临床疗效 但Cmax不能超过最低毒性剂量 对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有 SBAFBAAUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC等 SBA或FBA 指给药后可以杀灭99 9 细菌的最大血清或体液稀释倍数 它与血药浓度成正比 与MBC成反比 是反映PK PD的综合参数 研究表明 对于细菌性心内膜炎 菌血症 中性粒细胞减少伴发热等严重感染 峰值SBA应大于8 临床治疗方有效 FBA可反映给药后脑脊液 胸腹水 胆汁 胰液 尿液等体液杀菌效价 为控制局部感染设计给药方案的参考依据 1 王睿主编 临床抗菌治疗手册 第一版 人民军医出版社 1994 79 822 LorianV AntibioticsinLaboratoryMedicine 4thedit Williams Wilkins AUIC 指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G 杆菌的AUIC应至少125SIT 1h 对G 球菌分为30SIT 1h SIT seruminhibitorytitre Cmax MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax MIC至8 10之间 临床才能达到较高有效率 SchentagJJ JChemother1999Dec 11 6 426 39ListerPD etal JAntimicrobChemother1999Jan 43 1 79 86 时间依赖性药物 内酰胺类 林可霉素类 磺胺类等 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 而与峰浓度关系较小 主要评价参数为 T MICAUC MIC时间依赖性药物T MIC大于给药间隔时间的50 临床疗效较好 时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 链阳菌素类 碳青霉烯类 糖肽类 唑类抗真菌药等 主要评价指标 AUC MIC T MICT1 2 PAE如氟康唑 AUC0 MIC 20可获得较好疗效 CraigWA Beijinginternationalsymposiumonantibiotics postcongressofthe7thWPPCCID 2000 给药方案设计为保证药物在体内能最大地发挥药效 杀灭感染灶病原菌 应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药 青霉素类 头孢菌素类和其他 内酰胺类 红霉素 克林霉素等消除半衰期短者 应一日多次给药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类等可一日给药一次 重症感染者例外 抗菌药物临床应用指导原则 四 PK PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义 1 氨基糖苷类药物PK PD研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效 其抗菌谱广 抗菌活性强 然而由于其耳 肾毒性较大 限制了其在临床的广泛应用 近年来PK PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步 开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景 只要合理设计给药方案 可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床 氨基糖苷类日剂量单次给药 1 提高抗菌活性氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 氨基糖苷类Cmax MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变的情况下 单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax 使Cmax MIC比值增大 从而明显提高抗菌活性和临床疗效 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量 2 降低耐药性发生GouldIM MilneKandJasonC DrugExpClinRes 1990 16 621 8 3 降低肾毒性VerpootenGA GiulianoRA VerbistL etal ClinPharmacolTher1989 45 22 274 降低耳毒性FishmanDN KayeKM InfectDisClinNirthAm 2000 14 2 475 2 氟喹诺酮类药物PK PD研究 图环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 时间依赖性抗菌药物 当药物浓度达到较高水平后 再增加浓度 并不能增加其杀菌作用 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 3 内酰胺类抗生素 4 大环内酯类PK PD研究 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT 773呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依赖性 但其中的酮内酯类属浓度依赖性 5