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抗菌药物学习 一 内酰胺类 1 内酰胺类药物的发展情况 1928年英国细菌学讲师夫 弗莱明发现了青霉素 编入文献 1940年 二战 人们从文献中发现并成功的研制出青霉素 1959年 一位叫巴切勒的专家 获得了青霉素母核 6 氨基青霉烷酸 同期研制半合成 发酵 青霉素和头孢菌素c 开辟了新抗生素研制的新道路 结构与命名 内酰胺环是抗菌活性基团 酸 细菌产生的酶对环均有破坏 人们研究的策略是如何抗酸 抗酶 随着耐药菌的不断增加人们也在与细菌斗争中研制出系列同类药物 为什么细菌酶可以破坏此环 内酰胺类抗生素是指化学结构中含有 内酰胺环的一类抗生素 包括青 头 非典型 内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂等 特点 抗菌活性强 抗菌范围广 毒性低 疗效高 适应证广 品种多 故颇受重视 青霉素类与头孢菌素类的抗菌机理相同 细菌细胞与动物细胞的区别是细菌特有的细胞壁 因此此类药物对人体的影响较其他类小 2 内酰胺类抗生素分类 青霉素类按抗菌特性可分为4类 窄谱青霉素以青霉素G和青霉素V为代表 耐酶青霉素甲氧西林 氯唑 氟氯 广谱青霉素氨苄 阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄 哌拉 阿洛 美洛 磺苄 替卡等 头孢菌素类按抗菌谱 耐药性和肾毒性分4代 第1代以头孢拉啶 头孢氨苄为代表 第2代头孢呋辛 头孢克洛 第3代头孢哌酮 头孢噻肟 头孢克肟 头孢曲松 第4代头孢匹罗 头孢吡肟 其他 内酰胺类碳青霉烯类 亚胺培南 西斯他丁 美洛培南 比阿培南头霉素类 头孢美唑 头孢西丁 头孢米诺氧头孢烯类 拉氧头孢单环 内酰胺类 氨曲南 内酰胺酶抑制药 克拉维酸 棒酸 舒巴坦 他唑巴坦 3 关于青霉素类的一些描述 窄谱青霉素以青霉素G和青霉素V为代表 是临床使用的第一个低毒 高效的抗生素 对革兰阳性菌有效 易被 内酰胺酶破坏 导致耐药 之后人们研制了耐酶青霉素如甲氧西林 氯唑 氟氯 目前有一种易导致院内感染的耐药菌 耐甲氧西林金葡菌 不产生青霉素酶 而是他们的青霉素结合蛋白 PBP 发生了修饰 对所有青霉素都不敏感 广谱青霉素 氨苄 阿莫西林 可注射 口服 加强了对部分革兰阴性菌的作用 如 大肠杆菌 奇异变形杆菌 沙门菌 痢疾杆菌 流感杆菌等 对阳性菌的作用低于青霉素G 对 内酰胺酶的耐药菌无效 对肺炎杆菌 厌氧菌 铜绿假单胞菌等无抗菌活性 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄 哌拉 阿洛 美洛 磺苄 替卡等 对革兰阴性菌作用强 对阳性菌的作用相对要弱 多用于呼吸 泌尿系统感染 共同特点 对 内酰胺酶不稳定 水溶液不稳定 过敏反应 4 关于头孢菌素类的一些描述第一代头孢菌素对革兰阳性菌包括对青霉素G敏感菌与对青霉素G耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素 对金葡菌产生的 内酰胺酶稳定性大于第二和第三代 对甲氧西林耐药菌均无效 对革兰阴性杆菌产生的 内酰胺酶不稳定 抗革兰阴性菌的作用较弱 对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效 肾毒性较二 三代大 过敏反应 肾毒性 胃肠道反应 二代头孢提高了对革兰阴性杆菌 内酰胺酶的稳定性 对革兰阳性菌包括产酶金葡菌保留较好的抗菌活性 强于第三代 对厌氧菌有一定作用 对铜绿假单胞菌无效 肾毒性比第一代低 过敏反应 与青霉素交叉过敏 第三代头孢菌素对革兰阴性杆菌产生的广谱 内酰胺酶高度稳定 对革兰阴性菌作用强 明显高于一 二代 抗菌谱扩大 对铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程度抗菌作用 对革兰阳性菌作用不如一 二代 体内分布较广 肾毒性很小 过敏反应 胃肠道反应 双硫仑样 醉酒样 反应 大部分头孢三代和二代由此反应 轻重不一 主要是乙醛蓄积的中毒反应 乙醇在肝内转化为乙醛 再经乙醛脱氢酶作用转化为乙酸 最终转化为水和CO2 头孢菌素类可抑制乙醛脱氢酶的活性 导致此反应 第四代头孢菌素其主要特点是与1类 内酰胺酶 由质粒 染色体介导产生 亲和力低 对部分超广谱酶也较稳定 对革兰阴性菌外膜穿透力强 但对金葡菌的作用低于一代头孢 尽管肾毒性在降低 但肾功不良病人慎用或调整剂量 原因是青 头两类药物主要经肾脏代谢 碳青霉烯类 超广谱 但对革兰阴性杆菌中黄杆菌 嗜麦芽寡氧单胞菌和部分产碱杆菌和耐甲氧西林金葡菌及肠球菌无抗菌活性 严重的二重感染氧头孢烯类 拉氧头孢 对革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌除外 作用强 高于头孢三代 对耐甲氧西林金葡菌和肠球菌无效 过敏反应 消化道反应 交叉过敏 双硫仑样 单环类 氨曲南 仅对革兰阴性菌有较强的作用 窄谱 与青 头无交叉过敏 内酰胺酶抑制剂 对细菌无或有微弱的抗菌作用 主要意义是抑酶 保护 增效 6 细菌耐药机制与对策 细菌耐药性 自然界微生物所产生的抗生素是一种抗生物质 是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物 同时也用来杀灭其他微生物以保证自己的生存 为了不被其他微生物产生的抗生物质侵入与杀灭 还必须不断加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力 这就是自然界微生物间存在的抗生现象 这样也形成了人类制造抗菌药物与细菌的抗生现象 使耐药菌越来越多 耐药程度不断增加 并且出现对多种抗菌药的多重耐药菌 细菌耐药机制 敏感细菌接触抗生素后 通过质粒介导或染色体介导发生变异而获得耐药性 有4中形式 产生灭活酶 灭活抗生素 改变靶位蛋白 产生耐药性 降低外膜通透性 阻止或减少抗生素进入菌体 增加主动外排系统 把抗菌药泵出体外 耐药机制与抗生素作用机制的相互关系 抗生素通过细菌外膜进入菌体 抗菌 细菌改变外膜通透性 提高膜屏障作用或通过主动外排系统 把药物泵出菌体 耐药 抗生素与细菌靶位结合 抗菌 细菌改变靶蛋白亲和力 耐药 抗生素对酶稳定 抗菌 细菌产生新的灭活酶 耐药 预防耐药的对策 合理的使用 严格掌握药物特性 皿培 尽量不使用广谱抗生素 剂量准确 剂型准确 给药时间准确 合理的使用预防用药 控制院感 交叉感染 社区病人住院前的用药史调查 细菌培养找出敏