凝血系统与凝血相关性疾病.ppt

凝血系统与凝血相关性疾病 正常止血 凝血和抗凝机制 维持循环血液的流动状态是凝血和纤溶之间平衡的结果 维持这种平衡依赖几个相关系统的功能保持正常 1 血管内皮细胞2 血小板3 凝血系统4 抗凝系统5 纤溶系统 血管的止血功能 毛细血管和小动静脉受损的血管胶原组织激活血小板使其聚集释放受损的血管产生组织因子启动外源性凝血途径神经轴突反射使血管平滑肌收缩 血管内皮细胞 内皮细胞依赖表面的血栓调节蛋白 组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达 参与调节血栓形成或血栓溶解 内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触 防止内凝血系统的激活 血栓调节蛋白可灭活凝血酶和激活蛋白C起抗凝作用 血管内皮细胞的功能 分泌粘连复合物保持血管完整性产生内皮素使血管收缩vwF因子促进血小板粘附保护VIII因子活性合成分泌纤溶酶原活化剂抑制物而抑制纤溶生成释放前列环素抗血栓 血小板 血小板止血的两个阶段初期止血功能 受损部位的血管发生收缩 局部血流变慢 血小板在vonwillebrand因子 vWF 的存在下粘附在暴露的内皮下组织 为凝血酶或胶原激活分泌释放ADP和花生四烯酸代谢产物 TXA2引起血小板的聚集 纤维蛋白原也参与其中形成白色血栓 二期止血功能 血小板在血液凝固中也起重要作用如血小板具有 内源性凝血因子 功能 表面磷脂的促凝活性等 血小板 血小板止血 正常血小板表面主要由细胞外衣和细胞膜组成 细胞外衣是许多血小板膜受体 如肾上腺素 胶原 凝血酶等 所在部位 细胞膜主要是膜蛋白和膜脂质组成 膜脂质中的磷脂酰丝氨酸 PS 可能是血小板的第3因子 PF3 膜蛋白主要由糖蛋白 GP 组成 其中GPIa IX复合物与血小板粘附功能有关 GPIIb IIIa复合物与血小板聚集功能有关 1 粘附功能血管损伤破坏了内皮细胞的完整性 血液中的血管性血友病因子 vWF 内皮下胶原组织与GPIa IX复合物结合 产生粘附反应 血小板 2 聚集功能在Ca2 存在的条件下 激活的血小板的GPIIb IIIa复合物与纤维蛋白原 Fg 结合 血小板发生聚集 3 释放反应肾上腺素 凝血酶 胶原等诱导物促使血小板储存颗粒释放 4 促凝功能PF3参与因子IXa VIIIa Ca2 复合物和因子Xa Va Ca2 复合物的形成 分别参与因子X和凝血酶的生成 血小板血栓作为一个催化表面 激活凝血因子 最大程度启动凝血过程 凝血因子和凝血途径 I XIII因子 VI因子即为活化V因子均为蛋白质 多数在肝脏合成II VII IX X为维生素K依赖性凝血因子III因子为组织因子 存在于组织或组织液中凝血途径内源性外源性在体内 血液凝固受到严格的调控 首先 由受损组织中的物质来启动血液凝固 而且只有在由活化的血小板提供的磷脂表面上才能被有效的激活 以确保血液凝固只发生在受损伤的局部而不至于引起非损伤部位的血栓形成 其次 通过TFPI 蛋白C系统和抗凝血酶系统控制着凝血的速度和程度 凝血系统 内凝血系统各种启动凝血所需因子均存在血液中 因子 接触异常表面后被激活 再依次激活因子 在因子 磷脂和钙的参予下 因子 激活因子 在因子 磷脂和钙的参与下 因子 将凝血酶原转变成凝血酶 凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白 并激活因子 后者使纤维蛋白变稳定 内源性凝血系统 IntrinsicPathwayforBloodClotting 高分子激肽原前激肽释放酶 纤维蛋白 交联纤维蛋白凝块 a a a Ca2 a Ca2 凝血酶原 凝血酶 凝血酶原激活物 a Ca2 血管内皮损伤接触胶原 Ca2 纤维蛋白原 Ca2 a 凝血系统 外凝血系统受损组织释放组织凝血活酶 III因子 进入血中 激活因子 因子 又激活因子 进入上述共同途径 因子 将凝血酶原转变成凝血酶 凝血酶又将纤维蛋白原转变为纤维蛋白 并激活因子 外凝血系统 组织因子是凝血的启动物质 TF在功能上即是FVII 代表凝血因子 VII为罗马数字 与FVIIa 代表已被激活FVII 的受体 又是FVIIa催化活性的必需辅因子 FVII可被FXa FIXa FXIIa 凝血酶 缓激肽 K 等激活成VIIa 首先是启动阶段 当血管受损后 暴露的TF可与FVII或FVIIa结合 提供凝血反应的催化表面 在因子TF VIIa Ca2 复合物的作用下 激活FX和FIX 从而启动组织因子途径 外在途径 FXa能迅速将凝血酶原转化为凝血酶 但由于组织因子途径抑制物 TFPI 的存在 外在途径的作用是短暂的 只能形成微量凝血酶 外凝血系统 然后是放大阶段 由外在途径生成的微量凝血酶激活血小板和FV FVIII FXI FIXa和FXIII激活大量的FXa生成 加上FVa加速凝血酶原和FX的活化 生成足量凝血酶 凝血酶使纤维蛋白原不断转化成纤维蛋白 逐渐形成凝血块 最后凝血酶和Ca2 激活FXIII FXIIIa FXIIIa和Ca2 使可溶性的纤维蛋白单体 SFM 发生交联 生成不溶性纤维蛋白 外源性凝血系统 ExtrinsicPathwayforBloodClotting 组织因子 凝血酶原激活物 凝血酶原 凝血酶 a a Ca2 组织损伤 Ca2 a Ca2 纤维蛋白原 纤维蛋白 交联纤维蛋白凝块 a Ca2 a 抗凝系统 循环中有三大主要的抗凝系统 抗凝血酶 AT 硫酸肝素系统和蛋白C系统以及组织因子途径抑制剂 TFPI 途径 TFPI对炎症的抑制作用 TFPI是一种重要的生理性外源性凝血途径抑制物 TFPI通过抑制白细胞的激活 来减轻Sepsis中血管的损伤以及凝血功能的异常 组织因子途径抑制物TissueFactorPathwayInhibitor TFPI 蛋白C系统ProteinCSystem 活化蛋白C的抗炎作用 APC的输入能阻断大肠杆菌性败血症中DIC的致死性作用 APC和内皮细胞蛋白C受体形成的复合物还可抑制一系列细胞反应 抗凝系统 AT III 对于凝血过程而言 AT 是一个丝氨酸蛋白酶抑制物 能够灭活凝血酶 因子 a 因子 a以及F a TF 为抗凝系统最重要的因子 AT 对炎症反应的抑制机制 AT 可以灭活靶酶活性中心 防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触 从而限制粘附分子 细胞因子以及介质如血小板活化因子 PAF 的表达 AT 与葡胺聚糖结合 可诱导PGI2形成增加 PGI2可抑制细胞因子的合成 抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用 包括白细胞的粘附 改变血管壁的通透性 AT 对炎症反应的抑制机制 AT 与某些细菌毒素 如内毒素 均可与细胞表面葡胺聚糖结合 故可通过竞争作用减轻细菌毒素的细胞反应 AT 是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂 这些溶酶体蛋白酶在Sepsis时血浆浓度明显增高 抗凝血酶 和肝素Antithrombin Heparin 纤溶系统 纤溶酶原被内皮细胞释放的tPA激活产生纤溶酶 裂解纤维蛋白而溶解血栓 抑制tPA的是PAI 抑制纤溶酶的是 抗纤溶酶等 受损组织 内皮细胞 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白 原 纤维蛋白降解产物 激肽释放酶 尿激酶原 尿激酶 组织纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活物抑制物 纤维蛋白溶解 Fibrinolysis a 前激肽释放酶 凝血检测 PT APTT测定是外源性及内源性凝血系统的过筛试验 特别对血液病 DIC 脑出血 肝病 急慢性感染 脑梗塞 心肌梗死等等病例的试验很有临床意义 又是外科手术全筛查的主要项目检查之一 另外还是口服抗凝药物治疗监测的首选指标 凝血检测 PT是反映外源性凝血系统功能的指标 PT缩短见于先天性因子V增多症 口服避孕药 高凝状态和血栓性疾病等 PT延长见于先天性因子 缺乏症和低 无 纤维蛋白原血症 获得性见于DIC 原发性纤溶 维生素K缺乏症 肝脏疾病 血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂 肝素和FDP等 凝血检测 APTT是反映内源性凝血系统功能的指标 APTT缩短见于高凝状态和血栓性疾病 APTT延长见于内源性凝血系统凝血因子水平降低或缺乏 纤溶活性增强和血循环中有抗凝物质 凝血检测 TT是反映血浆内纤维蛋白原水平及血浆中肝素样物质的多少 前者增多和后者减少时TT缩短 否则延长 凝血检测 Fg是参加止血 血栓形成的主要物质 纤维蛋白凝块又是血栓的主体 由于其分子量比较大 且易在血液中形成网状结构 所以又与血浆粘度有密切关系 Fg增高时血液粘度增大 产生血栓的可能性也加大 在动脉壁受损和动脉粥样硬化 AS 时 Fg可在其表在上沉积 Fg是血栓性疾病独立的危险因素 凝血检测 一般地 认为达到以下程度时有意义 PT超过正常对照3秒以上有意义APTT超过正常对照5秒以上有意义TT超过正常对照3秒以上有意义 创伤性凝血功能障碍 创伤病人凝血功能障碍的发病机理较复杂 准确的原因很难确定 倾向于多因素所致 创伤病人凝血功能障碍主要原因为失血 凝血因子和血小板消耗 稀释和功能障碍 纤溶亢进 低温以及低钙等 组织破坏 缺氧和休克激活凝血系统 同时激活纤溶系统 有报道严重创伤凝血功能障碍与感染性休克时的凝血紊乱相似 均存在凝血和纤溶的激活以及纤溶抑制 临床研究也发现 严重创伤及大手术后血液处于高凝状态的危重患者 易发生弥散性血管内凝血 DIC 急性呼吸窘迫综合征 ARDS 甚至多器官衰竭 MOF 国内外研究表明 创伤早期处于高凝状态 提示正常的凝血和纤溶系统不断激活导致了凝血因子和血小板进行性消耗 而不断的出血使循环中的止血成分逐渐耗尽 最终出现低凝状态 创伤性凝血功能障碍 凝血因子和血小板浓度减少有报道严重创伤病人出现血小板减少的发生率达41 而血小板减少是创伤病人的危险因子 在创伤复苏过程中输注大量的晶体和胶体液体 稀释了血小板和凝血因子的浓度 接受大量输血的病人一般都存在血小板减少 被认为是凝血功能障碍的主要原因 尽管血小板存在于整个血液中 但是在4C保存时血小板严重受损 保存的血小板在输血后很快从循环中消失 当前临床创伤输血中 广泛进行浓缩红细胞输注 RBC 它缺乏血小板和凝血因子 因此在大量输注RBC后 出现血小板减少和低于正常水平的凝血因子 创伤性凝血功能障碍 1 6急性失血对凝血功能的影响红细胞对凝血功能的特殊效应目前不清楚 试管试验显示红细胞膜含有弹性酶 能激活因子IX和作为凝血的触发机制 急性减少志愿者红细胞比积 可导致可逆的血小板功能障碍 但是Iselin等人单独减少红细胞比积 用血栓弹性描记法未发现明显的凝血功能变化 对战争中创伤病人的研究发现 严重急性失血后常激发凝血功能紊乱 对于创伤病人单纯急性红细胞丢失的研究 因为伦理道德的不允许 目前没有相关资料 创伤性凝血功能障碍 大量输血对凝血功能的影响 过去输血主要为全血 现代输血以成分输血为主 在发达国家 大多数全血在18 24小时被分离成红细胞 血小板和血浆 一些血液中心在2 4oC时制备冷沉淀 成分输血最大限度的利用了血资源 避免了一些附加成分带来的有害作用 比如给贫血病人输RBC避免了输全血时血浆反应 如TRALI 输血相关肺损伤 以及抗HLA和淋巴细胞抗体 临床常用凝血制品 冷沉淀物为一种富含因子VIII VWF 纤维蛋白原 纤维连接蛋白 凝血因子 的一种血浆制品 每袋冷沉淀是由400ml全血制成 体积为25ml 5ml 袋 其中主要含有 80IU的因子 纤维蛋白原 150mg以及血管性血友病因子 纤维粘连蛋白 凝血因子 等 可用于血友病甲 血管性血友病 低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症的治疗 临床常用凝血制品 冷沉淀 适应症 1 先天性或获得性纤维蛋白原缺乏症 对严重创伤 烧伤 白血病和肝功能衰竭等所致的纤维蛋白缺乏 输注冷沉淀可明显改善预后 2 先天性或获得性凝血因子 缺乏症 由于冷沉淀中含有较丰富的F 故常用作F 浓缩剂的替代物 3 血管性血友病 vWD 血管性血友病表现为血浆中vWF缺乏或缺陷 因冷沉淀中含有较高的F 和vWF 所以vWD替代治疗最理想的制剂是冷沉淀 4 儿童及轻型成年人甲型血友病 甲型血友病的治疗主要是补充F 冷沉淀是除F 浓缩剂外最有效制剂之一 5 冷沉淀中含有纤维粘连蛋白 Fn 术后输注可使伤口愈合快且很平整 6 低血容量性休克并发DIC 临床常用凝血制品 冷沉淀 使用剂量 常用剂量为 每10kg体重输注1 1 5单位 临床常用凝血制品 1 去氨 8 D 精氨酸血管加压素 DDAVP 为一种合成的抗利尿激素 可介导体内VWF的释放 临床常用凝血制品 因子II VII IX X 蛋白C 蛋白S均在肝脏合成 这些蛋白质的合成需要维生素K 凝血酶原复合物 PCC 的主要成分是II VII IX X 凝血酶原 1单位含1ml血浆中的上述凝血因子 其中含少量活化的凝血因子 IX X 能绕过内源性凝血途径中需因子VIII参与的作用点而促进凝血 可用于控制因子VIII抗体阳性患者的出血 其输注时不宜过快 输注PCC可纠正依赖维生素K的凝血因子的缺乏 但由于其中含少量已活化的凝血因子 同时肝病患者清除活化的凝血因子的能力减弱 抗凝血酶的合成减少 此时输注PCC有引起血栓栓塞的危险 故应慎用 此时输注FFP较为安全 临床常用凝血制品 新鲜冰冻血浆 FFP 可补充所有凝血因子 而且还可补充AT III等天然抗凝物 还有扩充血容量的作用 新鲜冰冻血浆含有全部凝血因子 主要用于各种凝血因子缺乏症病人的补充治疗 普通冰冻血浆含有全部稳定的凝血因子 但缺乏不稳定的凝血因子 和 主要用于凝血因子 和 以外的因子缺乏症病人的治疗 AT III是一种天然抗凝物质 它抑制凝血酶和因子Xa等数种凝血因子的活性 在DIC 尤其是败血症所致的DIC时其明显减少 AT III合用肝素与单用肝素相比 可较快纠正DIC的凝血异常并降低死亡率 临床常用凝血制品 rF a可以用作预防性给药以减少出血 特别是可在现场和后送阶段 剂量为90 120 g kg 对老年 高血压 糖尿病 脑卒中等病人应慎用 重组人类活化蛋白C rhAPC 作用 抗血栓 预防凝血和溶解微血栓 抑制凝血酶产生间接抗炎 防止凝血酶放大炎症反应 调节炎症介质和抑制核因子NF B途径改善基本炎症反应发挥直接抗炎作用 调节凋亡和生存途径 保护内皮功能免受炎症介质诱导的细胞凋亡的损害 抗组织因子以及重组TFPI 重组TFPI有稳膜作用 重组TFPI不但能增加心输出量 还能弱化Sepsis性血压下降 但是增加TFPI水平可能引起内皮细胞的损伤 目前重组TFPI治疗重症Sepsis的 期临床实验正在进行中 弥散性血管内凝血 一 定义 渐进的病理过程 从实验室异常临床症状差异很大部分DIC是多种疾病过程中的一种病理状态 特征 1 短暂高凝状态 Plt及凝血因子功能亢进 2 纤维蛋白沉积栓塞 微循环障碍3 Plt 凝血因子消耗 消耗性低凝出血4 继发性纤溶 血FDP 出血加重 二 诱因及发病机制 1 诱因感染产科外科手术 外伤肿瘤内科 感染 31 42 5 败血症低血压G V支源体依原体疟原虫霉菌微生物寄生虫毒素直接损伤血菅内皮微循环衰竭休克低氧血症酸中毒 产科 4 7 12 3 羊水栓塞病理妊娠感染肿瘤羊水死胎蛋白质分解产物 血流 激活内外凝血系统 高凝 外科手术外伤 血管皮损伤内源系凝血系统启动损伤组织进入血流缺氧酸中毒 肿瘤 24 34 4 前列腺食管瘤放疗化疗 组织凝血样物质入血流合并感染 血管内皮损伤单核巨噬系统抑制 内科疾病 呼吸系统COPD哮喘心血管系统冠心病消化系统结缔组织疾病 二 诱因及发病机制 2 四种损伤途径血管内皮损伤激活内凝途径组织损伤组织因子入血流激活外凝途径溶血 磷脂类物 血红素 Plt激活内外途径外源性促凝物质 毒素 羊水 异物 微生物等类凝血酶样物质 二 诱因及发病机制 3 机制A 凝血 凝血酶原酶形成凝血酶形成纤维蛋白原纤维蛋白单体内源性促凝血 血管内皮XIIXIIXPF3IXaVIIICa2 外源性促凝血 组织因子Ca2 IIIVII 二 诱因及发病机制 内 外因素XXa V 磷脂微粒凝血酶原酶凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体 二 诱因及发病机制 B 抗凝血系统血管内皮抗凝血形成 pGI2AT IVADP酶5 HT儿茶酚胺血液中抗凝血物质 XaIXaXIaAT III MG肝素 二 诱因及发病机制 纤维蛋白溶解系统 纤溶酶原纤溶酶内 激肽释放酶血浆活化外 组织活化物血管内皮细胞链激酶 尿激酶 三 病理 生理过程及临床表现 一 初发高凝期特征 疾病初期 常易忽略 以栓塞现象为主 进而出现微循环衰竭 脏器功能障碍 三 病理 生理过程及临床表现 循环衰竭的机理 1 高凝微循环栓塞P门VP肺ACVPABP 2 XIIa胰舒血管素原胰舒血管素全身血管扩张ABp3 出血血容量4 FDP血管通透性血浆外渗血容量ABp 三 病理 生理过程及临床表现 脏器功能障碍表现 肾 肺 CNS 心 肝 三 病理 生理过程及临床表现 二 消耗性低凝期特征 1 Plt 凝血因子减少 FDP低凝出血此期持续时间较长2 凝血时间的延长3 不明原因出血低血压 休克4 常规止血药无效 而对肝素有效休克的特征 1 突然发生 与失血量不符合 2 冷休克型 常伴肾衰 3 常规抗休克不佳 三 病理 生理过程及临床表现 三 继发性纤溶亢进四个主要临床征象 栓塞 依所发生部位而各异休克 突发 难以解释出血 溶血 畏寒 发热 寒颤 腰痛 Hb尿 三 病理 生理过程及临床表现 三种临床表现型 急性型 亚急性型 慢性型 四 DIC的诊断 拟诊 1 病因 诱发因素2 Plt的减少3 栓塞现象筛选试验 plt 100 109 L或进行性下降PT较正常对照延长3秒纤维蛋白原 4 4umol Lor1 5g Lor进行性下降以上3项2项阳性可确诊试验 3项阳性可确立 四 DIC的诊断 确诊 1 病因2 plt减少3 多发性栓塞 广泛性出血4 2项以上的确诊试验异常5 肝素治疗有效 五 DIC的治疗 原则 1 祛除病因 2 恢复Plt及凝血因子的正常浓度 3 纠正休克 控制出血 4 加强监测 支持疗法 五 DIC的治疗 一 病因1 抗感染2 清除坏死组织3 慎用细胞毒性药物4 早期使用肾上腺皮质激素5 肿瘤切除 放 化疗时应加强监测 必要