去甲基化药物治疗MDS.ppt

去甲基化药物治疗MDS 洪梅 背景 阿扎胞苷 地西他滨已在大多数发达国家上市 去甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药物 因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传学缓解 尽管阿扎胞苷 地西他滨在临床广泛使用 但是仍然存在一些重要问题 最佳的患者以及药物的选择 给药剂量及方案的选择 如何处理治疗相关性血细胞减少等不良事件 Contents MDS的分型预后及疗效判定标准 去甲基化药物治疗MDS的适宜人群 去甲基化药物的选择 去甲基化药物的起效时间 剂量调整及延迟 去甲基化药物不良反应处理 去甲基化药物的疗效预测 MDS的分型 预后 疗效标准 MDS疾病诊断及分型 FAB分型 1982 BennettJM etal Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome Br J Haematol 1982 51 189 199 WHO2008 2008revisionoftheWorldHealthOrganization WHO classification ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia rationaleandimportantchangesBlood 2009 114 5 937 MDS MPN WHO分类 2008revisionoftheWorldHealthOrganization WHO classification ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia rationaleandimportantchangesBlood 2009 114 5 937 国际预后积分系统IPSS 1997 GreenbergPL Blood 1997 89 2079 88 WPSS积分系统 2005 2011 MalcovatiL GermingU KuendgenA etal Time dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol 2007 25 3503 10 核型分组 好 包括正常核型 del 5q del 20q 和e Y 差 包括复杂异常和累及7号染色体异常 中 其它异常 除外t 8 21 inv 16 及t 15 17 积分 0分 极低危组 1分 低危组 2分 中危组 3 4分 高危组 5 6分 极高危组 WPSS作为一个时间连续性的评价系统 可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估 国际预后积分系统IPSS R 2012 Greenberg PL Blood2012 120 2454 IPSS R可明显预测MDS患者的无白血病生存率和总生存率 并且性能优于另外两种系统 在接受缓解疾病药物的患者中仍具有预测价值在一个纳入另外两种系统以及人口统计学 临床和治疗因素的多变量模型中 IPSS R是无白血病生存率和总生存率的一个独立预测因素 P Valent andH P Horny MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS updateandopenquestionsEurJClinInvest2009 39 7 548 553 MinimalMDSdiagnosticcriteria 4 ChesonBDetal Blood2000 96 3671ChesonBDetal Blood2006 108 419 IWG疗效标准 2000年vs2006年 去甲基化药物治疗MDS的适宜人群 适应症 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危 1 中危 2和高危的初治 复治骨髓增生异常综合征 MDS 患者 包括原发性和继发性的MDS 按照FAB分型所有的亚型 难治性贫血 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多 难治性贫血伴原始细胞过多 难治性贫血伴有原始细胞增多 转变型 慢性粒 单核细胞白血病 未包括IPSS低危 sFDA 2014年4月 FDA sFDA对地西他滨治疗推荐 Indications Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes MDS includingpreviouslytreatedanduntreated denovoandsecondaryMDSofallFrench American Britishsubtypes refractoryanemia refractoryanemiawithringedsideroblasts refractoryanemiawithexcessblasts refractoryanemiawithexcessblastsintransformation andchronicmyelomonocyticleukemia andIntermediate 1 Intermediate 2 andHigh RiskInternationalPrognosticScoringSystemgroups 未包括IPSS低危 FDA May2006 地西他滨治疗具有低Blasts的AML RAEBt EORTC 06011 ASH55 1452 地西他滨治疗CMML nORRCRSouthKorea116 55 ADOPT118 73 MD Anderson1812 67 9 50 All4026 65 LeukemiaResearch32 2008 587 591大3天方案 标准5天方案 nORRCR法国16中心4115 38 4 10 标准5天方案Blood2011 3824 地西他滨治疗IPSS低危 中危1 decitabine20mg m2SCperdayfor3consecutivedaysondays1 2 and3every28days scheduleA decitabine20mg m2SCperdayonceevery7daysondays1 8 and15 scheduleB every28days 共65例 中危1 46例 低危 19例 中位疗程A组 7 B组 5 5 MD AndersonJCO2013 31 20 2548 小结 地西他滨治疗范畴 初治 复治MDS 包括原发性和继发性 FAB分型所有的亚型 IPSS所有危险度新诊断其它药物治疗失败的MDS患者 达到CR的MDS患者 巩固及维持治疗 地西他滨治疗后CR 停药后复发的患者 等待骨髓移植的MDS患者 桥接治疗 骨髓移植后复发的MDS患者 去甲基化药物的选择 去甲基化治疗大样本资料分析 AzacitidineandDecitabine疗效比较 BrJHaematol 2013May 161 3 339 47 AnnHematol 2013Jul 92 7 889 97 AZA 7d对病程超过1年 体能状况较差者能获得更好的存活 Aza7对65岁以上病例能取得更好的存活 到底选用哪类去甲基化药物治疗 2009年开始 NCCN推荐阿扎胞苷作为治疗HigherriskMDS的首选药物 地西他滨作为备选药物 地西他滨在临床试验中没有产生生存优势的原因 D0007 EORTC均为每疗程135mg M2的大3天方案 分别仅接受了3 4个中位疗程治疗 而AZA 001患者平均接受了9个治疗疗程 试验入组人群的差异 D0007中以前接受过治疗MDS患者占22 去甲基化药物起效时间 剂量延迟和调整 Azacitidine起效的时间 Silverman2006年重新分析了CALGB9221 发现到达初次起效的中位时间 包括任意的CR PR orHI 是3个cycle 在6个cycle后90 的患者可以看到效果 Silverman2011年重新分析了AZA 001 6个cycle后91 的患者出现firstresponse 12个cycle后92 的患者达到最佳反应 JClinOncol 2006Aug20 24 24 3895 903 Cancer 2011Jun15 117 12 2697 702 30 82 的患者在2个疗程后出现首次反应 90 患者在3个疗程出现 CR mCR PR HI 出现最初改善的中位时间 CR mCR PR HI 为1 7个月 24 的受试者需要超过5个疗程才能获得最佳疗效 JClinOncol 2009 27 23 3842 8Daco 020ADOPT 地西他滨治疗出现反应的时间 Decitabine达首次缓解及最佳缓解时间 比率 达首次缓解疗程数 达最佳缓解疗程数 比率 韩 阿LeukemiaEarlyOnline 1 8 去甲基化药物最低治疗疗程 临床试验 Decitabine2疗程 Azacitidine4 6个疗程处方信息 建议Dac至少4个cycle Aza4 6个cycle NCCN专家组建议至少接受4 6个疗程的治疗 M D Anderson建议 治疗3 4个疗程后重新评估 出现任何缓解 继续治疗 疾病进展 更换治疗方法 疾病稳定 根据副反应决定是否继续用药 诱导治疗期间剂量调整 处方信息建议 如果经前一周期的Decitabine治疗 BPC恢复到 50 109 L ANC恢复到 1 109 L需要6周 则推迟给药并在下1个疗程减量 药物的毒性还是疾病本身的问题 国外专家意见 如果出现以下情况 可以降低剂量25 30 3或4级非骨髓抑制相关毒性反应严重的骨髓抑制相关并发症 感染 出血 持续性骨髓抑制 定义为骨髓细胞减少 细胞构成不超过5 HematolOncolClinNorthAm 2010 Leukemia 诱导治疗期间用药延迟 去甲基化药物维持治疗的时间 研究发现 即使去甲基化药物治疗时没有观察到缓解 但只要患者能够耐受 就应该给予无限期的维持治疗 依据是试验事后分析结果表明 CR并不是延长生存的必需条件 即使患者的治疗反应仅仅是PR HI 甚至SD 其死亡风险均低于支持治疗者 去甲基化药物最优的治疗持续时间没有确定也没有达成专家共识 NCCN组委会认为如果存在持续的反应及没有毒性治疗应该持续 针对于个体病人给药频率可以相应调整 ListAF 2008ASCOAnnualMeetingAbs7006LancetOncol 2009Mar 10 3 223 32 2014NCCNguidelineversion2 达到最佳缓解后减量或延迟给药 取得最佳缓解 尤其CR 后再减量 延迟给药不会影响疗效和生存 在达到最佳反应疗效时减量 延迟比在达到最佳反应前或不做任何调整OS有获益 ClinLymphomaMyelomaLeuk 2013Aug19 复发患者预后较差Decitabine中位生存期4 3个月 1年生存率28 Azacitidine中位生存期5 8个月 1年生存17 复发后治疗 停药后一定时间复发 可使用原方案再诱导有部分反应率 换用另一种去甲基化药物 强化疗 31 和干细胞移植新药临床试验氯法拉滨 沙帕他滨 拓扑异构酶I抑制剂以及称为ON1910的药物 MDS平均应答率约为30 去甲基化药物治疗后复发或耐药怎么办 CANCER2006 106 8 1744 LeukLymphoma 2008 49 4 690 去甲基化药物的不良反应管理 去甲基化药物不良反应 去甲基化药物的毒副反应总体上是可耐受和可控的 主要AE是骨髓抑制 包括中性粒细胞缺乏和血小班减少 非血液毒性反应为胃肠道反应 多发生在治疗的第一周 地西他滨3 4级骨髓抑制建议的处理 针对重度ANC减少预防性抗生素治疗 ANC 1000时应预防性给与抗生素 奎若酮类 伊曲康唑 阿昔洛韦G CSF的使用 用法 2 5 g kg 皮下给药 每日1次 WBC 2 0X109 L开始使用 恢复至WBC 3 0X109 L时停药 每次疗效评估前应停用G CSF至少1周 当ANC 500时如条件允许应住隔离病房 一旦出现感染应进行积极处理 针对重度BPC减少血小板输注如患者有发热 则血小板低于2万就应给与预防性血小板输注 如无发热且无明显出血趋势 则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注 只有在2次及2次以上输血小板效果都不好 才能判断为血小板输注无效 对血小板输注无效的病人 应尽量提供HLA匹配的血小板可能会改善效果 TPO及IL11应用 Jainetal ASH2007 Abstract2858 支持治疗 生长因子 常规使用而并非必须 抗生素预防 建议在前2 3个疗程使用 包括抗革兰阴性菌 如头孢类 抗真菌 伊曲康唑 氟康唑或伏立康唑 和抗病毒 如阿昔洛韦 预防感染治疗 甲基化药物治疗225例高危MDS或AMLMDACC回顾性研究 地西他滨不良反应管理 MDACC经验 地西他滨不良反应管理 韩国经验 患者 28例 Asan医学中心 BusanPaik医院诊断MDS CMML治疗与缓解 DAC5天静脉方案 共131疗程 CR5 17 9 ORR19 67 9 预防性抗生素治疗 抗细菌 61个疗程中使用环丙沙星 29个左氧氟沙星 5个头孢克肟 抗真菌 48个伊曲康唑 23个氟康唑 抗病毒 5个阿昔洛韦 G CSF LeukRes2011Apr 35 4 499 503 P 0 017 发热事件发生率 发热事件发生率 预测地西他滨疗效的指标 疾病本身状态对疗效的影响 多变量分析影响CR和OS的不良预后因素确诊为MDS而不是CMMLMDS病程过长 大于3个月 之前接受过MDS治疗有0 1 2或3种不良因素受试者的CR率分别为53 16 和7 Kantarjian Cancer 2007 109 265 273 CANCER2007 Volume109 Decitabine第1疗程的血小板反应预示好存活 Leukamiaresearch2004 28 785 790 P 0 0001 来自欧洲3中心的162例