第3章-药物效应动力学最新版.ppt

第三章药物效应动力学Pharmacodynamics Drug BodyInteractions 第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs 一 药物作用和药理效应 Drugaction Pharmacologicaleffect 1 药物作用 药物对机体细胞的初始作用 动因 2 药理效应 引起的机体反应 结果 机体器官原有功能水平的改变 兴奋 Excitation 功能增强抑制 Inhibition 功能降低特异性 specificity 化学反应的专一性 选择性 selectivity 二 治疗效果 疗效 therapeuticeffect 有利于改变病人生理 生化和病理过程 使机体恢复正常的结果 1 对因治疗 etiologicaltreatment 消除原发致病因子 2 对症治疗 symptomatictreatment 改善症状 三 不良反应 adversereactions 1 副反应 副作用 sidereaction 治疗剂量出现的与治疗目的无关 给病人带来不适或痛苦的反应 选择性低 固有 可预料 2 毒性反应 Toxicreaction Toxicity 指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应 一般比较严重 急性毒性 Acutetoxicity LD50慢性毒性 Chronictoxicity 三致 致癌 carcinogenesis 致畸胎 teraogenesis 致突变 mutagenesis Ifsomethingisnotapoison itisnotadrug 3 后遗效应 Aftereffect 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应苯巴比妥催眠 次晨头晕 困倦长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下 持续数月 4 停药反应 Withdrawalreaction 突然停药后原有疾病加重 也称反跳 Reboundreaction 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高 5 变态反应 Allergy allergicreaction 过敏反应 hypersensitivereaction 仅见于过敏体质病人的一种免疫反应 反应性质与原有反应无关 反应的严重程度差异大 与剂量无关 皮试6 特异质反应 idiosyncrasy 少数特异质病人对某种药物反应异常增高 反应性质与固有的药物作用基础一致 反应严重程度与剂量成正比 先天性遗传异常所致 遗传性G 6 PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶 缺乏者 磺胺 溶血 第二节药物的量效关系Dose effectRelationship 量效关系 dose effectrelationship 药物的效应与剂量在一定范围内成正比 量 效曲线 dose effectcurve 以效应为纵坐标 药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图 如药量用对数表示 则呈 S 形 效应的性质 量反应 效应强弱呈连续增减的变化 可用具体数字或最大反应 表示 如血压 脉搏 呼吸 平滑肌收缩等 质反应 反应性质的变化 如阴性或阳性 全或无 生或死 睡或醒 最小有效量 minimaleffective thresholddose 最低有效浓度 minimaleffective thresholdconcentration 刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度 2 最大效应 maximaleffect Emax 效能efficacy 随着药物剂量或浓度的增加 效应也增加 达到一定程度后 继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强 这一药理效应即Emax3 半最大效应浓度 concentrationfor50 ofmaximaleffect EC50 引起50 最大效应的浓度 4 效价强度 potency 引起等效反应 50 最大效应 的相对浓度或剂量 其值越小则强度越大 Efficacy与potency的不平行slope 5 半数有效量 medianeffectivedose ED50 引起50 的实验动物出现阳性反应的药物剂量6 半数致死量 medianlethaldose LD50 引起50 的实验动物死亡的药物剂量 7 治疗指数 therapeuticindex TI 指药物的LD50与ED50之比 用以表示药物的安全性 药物的TI越大相对较安全LD1 ED99LD5 ED958 半数中毒量 TD5 5 机体产生毒性反应剂量安全范围 Safetyrange ED95和TD5之间的范围 第三节药物与受体InteractionofDrugandReceptor 药物的作用机制 MechanismsofDrugAction 改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运 递质释放 激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体 一 受体研究的由来Langley atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用 箭毒与烟碱对骨骼肌的抑制与兴奋 接受性物质 receptivesubstances Ehrlich 抗寄生虫药毒性反应的特异性 in1908 首次提出receptor 受体 占领学说 occupationtheory Clark 1926 Gaddum 1937 Arens 1954 affinity intrinsicactivity 速率学说 ratetheory 二态模型 twomodeltheory 二 受体的概念和特征 receptor 一类能识别配体并与之结合 介导细胞信号转导的功能蛋白 可触发后续的生理反应或药理作用 配体 ligand 能与受体特异性结合的物质 第一信使 内源性配体 递质 激素 自体活性物质 结合位点 受点 bindingsite DRUG RECEPTORBONDSionicbondshydrogenbondsvanderWaalsforcescovalentbonds 受体的特征 1 高敏感性 Sensitivity 1pmol 1nmol L低浓度配体即可引起效应受体分子含量极微 10fmol 1mg组织 2 高特异性 Specificity 化学结构相似 一类R 相似效应 光学异构体3 饱和性 Saturability 与受体数量有限有关 竞争结合4 可逆性 Reversible 结合后可解离 可置换5 多样性 multiplevariation receptor亚型 三 受体与药物的相互作用 二 受体药物反应动力学 一 occupationtheory sparereceptors 药物受体结合 效应 效应强度与被占领受体数成正比 受体全占领出现最大效应 KD 解离常数是引起最大效应的一半时所需的药物剂量 表示药物与受体的亲和力 KD越大 药物和受体的亲和力越小 单位是摩尔KD的负对数称为亲和力指数 pD2 与亲和力成正比 drug receptor 亲和力 Affinity 内在活性 effect0 1 四 作用于受体的药物分类 一 激动药 Agonist 既有亲和力又有内在活性 能与受体结合并激动受体产生效应 1 完全激动剂 fullagonist 100 morphine2 部分激动药 Partialagonist 0 100 pentazocine 二 拮抗药 Antagonist 有较强的亲和力而无内在活性 0 能结合受体 但其本身不产生作用 Atropine 1 竞争性拮抗药 Competitiveantagonist definition 与激动药竞争同一受体 可逆性结合 增加激动药剂量后使量效曲线平行右移 最大效应不变 拮抗参数 antagonistparameter pA2 激动剂与拮抗剂合用时 2倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动剂所引起的效应 则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2 表示竞争性拮抗药的作用强度 pA2越大 拮抗作用越强判断激动药的性质 2 非竞争性拮抗药 Noncompetitiveantagonist Irreversibleantagonist definition 在拮抗药作用下 激动药的亲和力和内在活性均降低 使量效曲线右移 最大反应降低 机制 拮抗药与受体成强键结合 如共价键 解离速率 0 相当于灭活了部分受体 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节 受体的结合未受影响 二态模型 twomodeltheory 五 受体类型 receptorclasses 一 G蛋白耦联受体 G protein coupledreceptors 1 受体与GTP结合调节蛋白 G 蛋白 耦联 将配体信号通过G 蛋白传送到效应器蛋白 酶 产生效应 种类最多 2 受体为单一肽链7次跨膜 3 G 蛋白有20余种 兴奋型 Gs 激活AC 抑制型 Gi 抑制AC 磷脂酶C型 Gq 激活PLC等等 1 D1 H2受体 Gs D2 M2受体 Gi 4 效应器蛋白 酶 AC PLC等 主要通过产生第二信使 开放离子通道起作用 二 配体门控离子通道型受体 ligand gatedionchannelreceptors 单一肽链4次穿膜形成1subunit4 5个亚单位组成ionchannel N型乙酰胆碱受体 氨基丁酸 GABA 受体 三 具酪氨酸激酶活性受体 receptorswithtyrosinekinaseactivity 细胞外段 与配体结合区中间段 穿透细胞膜细胞内段 酪氨酸激酶 胰岛素和一些生长因子受体 胰岛素样生长因子上皮生长因子血小板生长因子淋巴因子 四 细胞内受体 intracellularreceptors 皮质激素 性激素 甲状腺激素 Vit D受体 五 其他类型受体 others 鸟苷酸环化酶 guanylatecyclase GC 膜结合酶 胞浆心钠肽 atrialnatriureticpeptides GC GTP cGMP effects 六 细胞内信号转导 Signaltransductioninintracellular 第一信使 第二信使 secondmessenger 是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子 可将信息增强 分化 整合并传递给效应器 产生特有的生理功能或药理效应 1 环磷酸腺苷 cyclicadenosinemonophosphate cAMP 1 D1 H2受体激活 Gs蛋白构型改变 AC活化 cAMP升高 PKA激活 功能蛋白磷酸化 效应 D2 M2受体激活 Gi蛋白构型改变 AC抑制 cAMP减少 效应 2 环磷酸鸟苷 cyclicguanosinemonophosphate cGMP 心钠肽 NO GC激活 cGMP升高 PKG激活 效应 3 肌醇磷脂 phosphotidylinositol M1 1受体激活 Gq蛋白构型改变 PLC活化 PIP2分解 DAG IP3生成 DAG激活PKC 效应 IP3释放细胞内钙 效应 4 钙离子 calcium 七 受体的调节动态平衡 维持机体内环境稳定受体脱敏 receptordesensitization