β-内酰胺类抗生素(12).ppt

内酰胺类抗生素 lactamantibiotics 青霉素发明者 英国科学家弗莱明 澳大利亚病理学家霍华德 弗罗里 Pharmacology 内酰胺类抗生素 均具有 内酰胺环 具抗菌活性的化学结构 包括 青霉素类 头孢菌素类 非典型 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂等 特点 抗菌活性强 抗菌谱广 毒性低 临床使用时疗效高 适应症广 品种多 Pharmacology 分类 抗菌作用机制和耐药机制 一 分类 一 青霉素类按菌谱和耐药性分为5类 1 窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表 2 耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服 注射用氯唑西林 氟氯西林为代表 3 广谱青霉素类 以注射 口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表 4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 以注射用羧苄西林 哌拉西林为代表 5 革兰阴性菌青霉素类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表 Pharmacology 二 头孢菌素类1 第一代头孢菌素 以注射 口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表 2 第二代头孢菌素 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表 3 第三代头孢菌素 以注射用头孢哌酮 头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表 4 第四代头孢菌素 以注射用头孢匹罗为代表 三 其他 内酰胺类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环 内酰胺类 四 内酰胺酶抑制药 棒酸和舒巴坦类 五 内酰胺类抗生素的复方制剂 6 Pharmacology 二 抗菌作用机制 1 作用于青霉素结合蛋白 PBPs 抑制细菌细胞壁的合成 菌体失去渗透屏障而膨胀 裂解 2 同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用 哺乳动物的细胞没有细胞壁 所以 内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小 因 内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响 故对繁殖期的细菌的作用比静止期强 繁殖期杀菌药 抑制细菌细胞壁的合成 转肽酶N 乙酰葡萄糖胺双糖十肽粘肽 构成N 乙酰胞壁酸五肽聚合物细胞壁 内酰胺类 胞浆内胞浆膜细胞膜外 PBPs Pharmacology 三 耐药机制 1 产生水解酶 内酰胺酶 青霉素酶 头孢菌素酶等 使易感药物结构中 内酰胺环水解而失活 2 与药物结合 内酰胺酶可与某些耐酶的 内酰胺类抗生素结合 使其停留于胞膜外间隙中 因而不能进入靶位 PBPs 发生抗菌作用 又称为 牵制机制 Pharmacology 3 改变PBPs PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs 使与 内酰胺类抗生素的结合减少 4 改变菌膜通透性 细胞壁或外膜的通透性 细菌 改变 使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位 5 增加药物外排 6 缺少自溶酶 抗生素具有正常的抑菌作用 但杀菌作用差 Pharmacology 第二节青霉素类 一 窄谱青霉素类青霉素G penicillinG 来源及化学 天然青霉素 青霉菌的培养液提取 含G K X F和双氢F等 其中G产量高 有应用价值 半合成青霉素 在中间体6 氨基青霉烷酸 6 APA 侧链上加入不同基团 Pharmacology 理化性质 钾 钠盐粉针剂性质稳定 易溶于水 水溶液不稳定 不耐热 可产生致敏物质故临用时配制 体内过程 P O易被胃酸及消化酶破坏 i m吸收快而完全 15 30min血药浓度达峰值 2 分布较广 主要在细胞外液 肝 肾 肠 皮肤 浆膜腔 胎儿血循环 脑脊液和房水 含量较低 脑膜炎时 药物易进入脑脊液 大剂量可达有效浓度 3 以原形从肾脏排泄为主 t1 20 5 1h 有效时间可维持4 6h Pharmacology 长效制剂 普鲁卡因青霉素 水混悬液 溶解度低 一次80万u i m可维持24h 1次 日 苄星西林 油混悬液 1 2次 月 i m120万u 次 特点 长效制剂吸收慢 持续时间长 血药浓度低 用于轻症或预防感染 适应症 长效西林主要用于治疗对青霉素G高度敏感的A组 溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者 长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染 长效西林也可用于预防链球菌脓疱病 4 国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎 猩红热 梅毒等也有效 Pharmacology 抗菌作用 青霉素G的抗菌作用很强 在细菌繁殖期低浓度抑菌 较高浓度杀菌 对下列细菌有高度抗菌活性 1 大多数G 球菌如溶血性链球菌 肺炎球菌 草绿色链球菌 不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等 2 G 杆菌如白喉棒状杆菌 炭疽杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌 乳酸杆菌等 3 G 球菌如脑膜炎奈瑟菌 不耐药的淋病奈瑟菌等 Pharmacology 4 少数G 杆菌如流感杆菌 百日咳鲍特菌等 5 螺旋体 放线杆菌 如梅毒螺旋体 钩端螺旋体 回归热螺旋体 牛放线杆菌等 对大多数G 杆菌作用较弱 对肠球菌不敏感 真菌 原虫 立克次体 病毒等无作用 金葡菌 淋病奈瑟菌 肺炎球菌 脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性 Pharmacology 抗菌机制 内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶 青霉素结合蛋白PBPs 粘肽合成受阻 细菌细胞壁缺损 水分渗入胞浆 菌体膨胀破裂而死亡 G 菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成G 杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜 青霉素不能透过故不敏感 2 触发细菌的自溶酶活性 Pharmacology 临床应用 本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G 球菌和杆菌 G 球菌及螺旋体所致感染的首选药 如 1 溶血性链球菌引起的蜂窝织炎 丹毒 猩红热 咽炎 扁桃体炎 心内膜炎等 2 肺炎球菌引起大叶性肺炎 脓胸 支气管肺炎等 3 草绿色链球菌引起的心内膜炎 需大剂量静滴才有效 4 淋球菌引起的淋病 Pharmacology 5 敏感的金葡菌引起的疖 败血症等 6 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎 7 也可用于放线杆菌病 钩端螺旋体病 梅毒 回归热的治疗 8 还可用于白喉 破伤风 气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗 加抗毒素血清 Pharmacology 不良反应 1 变态反应 皮肤过敏 血清病样反应多见 过敏性休克 5 10 10万 死亡率1 10万 表现 循环衰竭 呼吸衰竭 中枢抑制 昏迷 惊厥意识丧失 抢救 首选肾上腺素 皮下或肌注0 5 1mg 严重 稀释后推注 氢化可的松对症治疗 人工呼吸 吸氧 抗休克等 Pharmacology 过敏原 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 6 APA高分子聚合物 主要的防治措施 1 仔细询问病史 对青霉素过敏者禁用 2 避免滥用和局部用药 3 避免在饥饿时注射青霉素 4 在有急救药物 肾上腺素 激素 抗H1药 和抢救设备的条件下使用 Pharmacology 5 初次使用 间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验 反应阳性者禁用 6 注射液需临用现配 7 病人每次用药后需观察30分钟 无反应者方可离去 8 一旦发生过敏性休克 应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0 5 1 0mg 严重者应稀释后缓慢静注或滴注 必要时加入糖皮质激素和抗组胺药 同时采用其他急救措施 Pharmacology 2 赫氏反应3 其它不良反应 青霉素钾盐iv过快 可心脏骤停 药物相互作用 1 丙磺舒 乙酰水杨酸 吲哚美辛 保泰松可增强 内酰胺类抗生素的作用 并延长作用时间 2 与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用 抗菌谱扩大 抗菌机制不同而致抗菌活性加强 但不能混合静注 以防相互作用导致药效降低 Pharmacology 3 磺胺类 红霉素类 四环素类等抑菌药与 内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用 4 内酰胺类抗生素不能与重金属 尤其是铜 锌 汞配伍 以免影响其活性 5 内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩 林可霉素 四环素 万古霉素 红霉素 两性霉素B 去甲肾上腺素 间羟胺 苯妥英钠 异丙嗪 维生素B族 维生素C等混合后静脉给药 否则易引起溶液浑浊 6 氨基酸营养液可增强 内酰胺类抗生素的抗原性 属配伍禁忌 Pharmacology 青霉素V penicillinV 最大的特点为耐酸 不耐酶抗菌不及青霉素G 口服吸收好 主要用于轻度敏感菌感染 恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药 其他口服的青霉素有 非奈西林 苯乙氧青霉素 海巴明青霉素 丙匹西林 苯氧丙青霉素 Pharmacology 二 耐酶青霉素类 抗菌谱同青霉素 但抗菌活性不及青霉素 甲氧西林 新青霉素 是第一个耐酶青霉素 对大多数 内酰胺酶具有高度亲和力 不耐酸 肌注或静脉给药 金黄色葡萄球菌对其特殊耐药 产生新的PBPs 一旦耐药 该菌株将对所有的 内酰胺类抗生素产生耐药 称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 Pharmacology 苯唑西林 新青霉素 属异恶唑类 耐酸 口服吸收好 食物影响吸收 严重时可注射给药 耐酶 对耐药金葡菌有效 抗菌相似青霉素G 但弱 用于耐药金葡菌和一般感染 萘呋西林 新青霉素 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林 血药浓度 抗菌作用依次增强 均强于苯唑西林 主要以原形从肾脏排泄 排泄速度较青霉素G慢 有效血药浓度的维持时间较长 与青霉素G有交叉过敏反应 Pharmacology 三 广谱青霉素类 共同特点 耐酸 可口服 对G 和G 都有杀菌作用 疗效与青霉素G相当 但因不耐酶而对耐药金葡菌感染无效 氨苄西林 ampicillin 氨苄青霉素 广谱 对G 菌作用 青霉素G 对G 菌作用较强 痢疾杆菌 伤寒杆菌等 用于菌痢 伤寒 副伤寒 G 菌败血症 肺部 尿路及胆道感染 心内膜炎等 严重时与氨基甙类合用 对厌氧菌也有作用 但对绿脓杆菌感染无效 可与青霉素G有交叉过敏反应 可引起胃肠道反应 二重感染等 阿莫西林对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强 用于敏感菌所致的呼吸道 尿路 胆道感染等 匹氨西林氨苄西林的双酯 在体内能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用 四 抗铜绿假单胞菌广谱青霉类 羧苄西林 carbenicillin 不耐酸 只能注射给药 脑脊液浓度不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎 Pharmacology 1 抗菌谱与氨苄西林相似 特点是对G 杆菌作用强 尤其是对铜绿假单胞菌有特效 且不受病灶脓液的影响 主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染 常用于治疗烧继发绿脓杆菌感染 2 不耐酶 对产青霉素酶的金葡菌无效 3 与青霉素G有交叉过敏反应 大剂量注射时应注意防止电解质紊乱 神经系统毒性及出血 4 单用易耐药 常与庆大霉素配伍 不混同静注 Pharmacology 哌拉西林 氧哌嗪青霉素 用于治疗铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 变形杆菌 流感嗜血杆菌 伤寒沙门菌等所致的呼吸道 泌尿道 胆道感染和败血症 本类药物供注射用的还有 磺苄西林 呋苄西林 替卡西林 阿洛西林 美洛西林 阿帕西林等 Pharmacology 五 抗革兰阴性杆菌青霉素类 注射剂有美西林和替莫西林 口服的有匹美西林 1 对G 杆菌作用强 对G 菌几无作用 窄谱 2 美西林和匹美西林仅对部分肠道G 杆菌有效 替莫西林对大部分G 杆菌有效 3 抗菌靶位是PBP2 被药物结合后细菌变为圆形 代谢受到抑制 但细菌并不死亡 为抑菌药 若与作用于PBPs的其他抗菌药合用可提高疗效 Pharmacology 第三节头孢菌素类抗生素 先锋霉素类 特点 广谱 杀菌力强 耐酸 耐酶 过敏反应少等 为半合成抗生素 主要机制与青霉素相似 与青霉素类有部分交叉过敏现象 第一代头孢菌素注射用 头孢噻吩 先锋霉素 头孢唑林 先锋霉素V 头孢乙氰 先锋霉素 头孢匹林 先锋霉素 头孢硫咪 先锋霉素18 头孢西酮等 Pharmacology 口服用有头孢氨苄 先锋霉素 头孢羟氨苄等 供注射和口服的有头孢拉啶 先锋霉素 第二代头孢菌素 供注射的有头孢呋辛 头孢孟多 头孢替安 头孢尼西 头孢雷特等 供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等 第三代头孢菌素供注射用的有头孢噻肟 头孢唑肟 头孢曲松 头孢地秦 头孢他定 头孢哌酮 头孢匹胺 头孢甲肟 头孢磺啶等 Pharmacology 供口服的有头孢克肟 头孢特尼酯 头孢他美酯 头孢布烯 头孢地尼 头孢泊肟酯等 第四代头孢菌素供注射用的头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定等 抗菌作用 1 第一代产品 1 对G 菌作用较强 G 菌 较差 但不如青霉素 耐青霉素酶 对耐药金葡菌 次选 Pharmacology 2 可被 内酰胺酶破坏 抗菌较差 对绿脓杆菌无效 3 肾毒性较大主要用于轻中度呼吸道和尿路感染 2 第二代产品 1 对G 菌作用与第一代相仿或较差 抗G 菌作用增强 2 部分对厌氧菌高效 对绿脓杆菌无效 3 对 内酰胺酶较稳定 4 肾毒性较轻 主要用于敏感菌引起呼吸 泌尿 胆道感染 Pharmacology 3 第三代产品 1 抗菌谱更广 抗绿脓杆菌 厌氧菌强 对G 菌不如一 二代 耐酶 2 对 内酰胺酶稳定性高 3 基本无肾损害用于严重的尿路感染 败血症 脑膜炎 肺炎 绿脓杆菌感染等 4 第四代 对G 菌 G 菌均有高效 对 内酰胺酶高度稳定 可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染 Pharmacology 不良反应 1 过敏反应 与青霉素类有交叉过敏现象 2 胃肠道反应 3 静脉给药可发生静脉炎 药物相互作用 与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害 如氨基糖苷类 强效利尿药 与乙醇同时应用可产生 醉酒样 反应 故本类药物在治疗期间或停药后3天内应忌酒 Pharmacology 头孢菌素类药物总结 1 杀菌机制类似青霉素 抗菌谱类似广谱抗生素 2 对G 菌 包括耐药金葡菌 第一代 第二代 第三代 第四代 3 对各种 内酰胺酶稳定性 第四代 第三代 第二代 第一代 4 对G 菌 第四代 第三代 第二代 第一代 5 肾毒性 第一代 第二代