骨质疏松-钙磷代谢的调节.ppt

骨质疏松 钙磷代谢的调节 内分泌科 一 相关骨质疏松发病机制基础内容 1 骨质疏松的基本病理机理2 从细胞水平看原发骨质疏松 型和 型 3 骨代谢的激素调节4 细胞因子对骨代谢的影响5 营养不良二 钙磷代谢的调节1 甲状旁腺激素2 维生素D3 降钙素 一 1 骨质疏松的基本病理生理 骨质疏松症由多种因素所致 它的基本病理机理是骨代谢过程中骨吸收和骨形成的偶联出现缺陷 导致人体内的钙磷代谢不平衡 使骨密度逐渐减少而引起的临床症状 其病因主要与年龄 内分泌紊乱 钙吸收不良 肢体废用以及免疫 营养 遗传等因素有关 一 2 从细胞水平看原发骨质疏松 从细胞学水平上看 骨重建过程中骨形成与骨吸收之间存在一定的时间差 即成骨细胞形成的新骨组织不能及时安全填充破骨细胞形成的骨吸收陷窝 所以骨重建过程越快 即骨转换越快 骨量丢失越多 这是引起高转换OP的主要原因 随着年龄老化或促性激素的减少 骨髓基质干细胞向脂肪细胞转换 成骨细胞前体细胞分化减少 导致成骨细胞功能下降 呈现成纤维细胞的重分化状态 已有实验证实 成骨细胞表达的破骨细胞分化抑制因子的骨保护蛋白 OPG 随年龄老化而水平下降 而此时破骨细胞的凋亡相对减少 且在多种细胞因子的刺激下破骨细胞功能及转化率相对增加 从而导致两类细胞间失偶联 引起OP 一 3 骨代谢的激素调节 骨代谢调节激素在骨的代谢过程起着重要的调节作用 主要包括性激素 钙调节激素和生长调节激素等 性激素对骨代谢的影响 性激素如血清雌二醇或睾酮浓度低于特定水平时 将发生快速 持续的骨丧失 雌激素具有多种生理功能 直接抑制破骨细胞活性 影响破骨细胞溶酶体基因表达 激活骨形成因子 TGF B 及抑制骨吸收因子 IL 1 IL 2和TNF 的表达 拮抗PTH 增强CT分泌及拮抗肾上腺皮质激素 男性睾丸机能随增龄逐渐减退 血睾酮水平在65岁以后开始下降 这与男性65岁以后骨量大量丢失相吻合 钙调节激素 钙调节类激素 如甲状旁腺激素 PTH 降钙素 CT 活性维生素D对人体血钙水平调节具有重要作用 甲状旁腺激素水平升高可加快骨转换 促进破骨细胞分化 刺激破骨细胞功能 从而使骨吸收增加 引起OP 降钙素是一种由甲状腺滤泡旁细胞分泌的多肽激素 可抑制破骨细胞的活性 拮抗PTH 减缓骨吸收 CT水平随年龄老化而逐渐降低 引起骨量丧失 生长调节激素 生长调节类激素 如生长激素 GH 糖皮质激素 胸腺素 甲状腺激素 胰岛素等分泌异常与OP相关 其中 GH水平随年龄老化而降低是诱发老年性OP的一个重要因素 GH可刺激成骨细胞增殖 分化 促进胰岛素样生长因子 IGF 1 的合成 从而加速骨形成 GH水平降低 可使骨形成能力下降 一 4 细胞因子对骨代谢的调节 多种细胞因子影响着骨的代谢和重建过程 迄今为止 研究发现至少有30余种因子以自分泌和旁分泌的形式对骨代谢发挥重要的调节作用 影响骨的吸收与形成 如 白细胞介素 1和6 IL 1 IL 6 肿瘤坏死因子 TNF 骨形态形成蛋白 BMP 前列腺素E2 PGE2 成纤维细胞生长因子 FGF 维生素D受体 VDR 胰岛素样生长因子 I和II IGF I IGF II 转化生长因子 TGF 等 一 5 营养不良对骨代谢的影响 营养因素的缺乏也不同程度地导致骨质疏松的发生 低钙 低维生素D 高蛋白 高磷 微量元素缺乏的饮食易导致骨量的减少 从而出现骨质疏松症 膳食中的钙磷比例不平衡 膳食中的磷过多会降低钙的吸收量 并使血液中钙离子浓度下降 钙缺乏可引起骨矿化障碍 维生素D缺乏 与摄人量及增龄皆有关 可导致钙代谢不良及继发甲状旁腺功能亢进 导致骨量丧失 此外 维生素C K缺乏 消瘦等因素亦与OP相关 二 钙磷代谢的调节 体内钙 磷代谢的平衡主要由以下激素来调节 1 甲状旁腺素2 1 25 OH 2D33 降钙素 二 1 甲状旁腺素 Parathormone PTH 一 合成 分泌和调节甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素 成熟PTH含84个氨基酸残基 分子量约为9500 是维持血钙恒定的主要激素 PTH的合成遵循典型的胞内多肽合成途径 首先合成的是含115个氨基酸的前甲状旁腺激素原 在粗面内质网切除N端25个氨基酸的信号肽 成为含90个氨基酸残基 无生理活性的激素原 然后在高尔基体中进一步切去N端6个氨基酸残基 成为成熟的 具生物活性的PTH分泌颗粒 PTH在血液中的半衰期仅数分钟 甲状旁腺细胞内PTH的储存亦有限 因而 需要不断进行PTH的合成及分泌 血钙是调节PTH水平的主要因素 血钙不仅调节PTH的分泌 而且影响PTH的降解 低血钙的即刻效应 几秒钟内 是刺激贮存的PTH的释放 而持续作用主要是抑制PTH的降解速度 后者是调节外周血PTH水平的主要机制 当血Ca2 水平下降时 体内PTH降解速度减慢 血中PTH水平增高 此外 1 25 OH 2D3与PTH分泌也有关系 当血中1 25 OH 2D3增多时 PTH的分泌减少 降钙素则可促进PTH分泌 一方面是通过降低血钙的间接作用 另一方面可直接刺激甲状旁腺分泌PTH 二 甲状旁腺素的生理作用PTH作用的靶器官是肾脏 骨骼和小肠 PTH作用于靶细胞膜上腺苷酸环化酶系统 增加胞浆内cAMP及焦磷酸盐 PPi 的水平 使细胞浆Ca2 浓度升高 于是细胞膜上的 钙泵 被激活 将Ca2 大量输送到细胞外液 PTH作用的总效应是升高血钙 1 对骨的作用PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用 实验研究表明小剂量PTH可促进成骨作用 而大剂量则可促进溶骨作用 PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子I 从而促进骨胶原和基质的合成 利于成骨作用 临床上利用此作用 给骨质疏松症患者连续使用小剂量PTH治疗 取得良好疗效 另一方面PTH能使骨组织中破骨细胞的数量和活性增加 破骨细胞分泌各种水解酶 并且产生大量乳酸和柠檬酸等酸性物质 使骨基质及骨盐溶解 释放钙和磷到细胞外液 但PTH只引起血钙升高 而血磷却减少 其原因在于PTH对肾脏的作用 2 对肾脏的作用PTH对肾脏作用出现最早 主要是增加肾近曲小管对Ca2 的重吸收 降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸收 其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统 改变细胞膜对Ca2 通透性 使Ca2 内流增多 胞浆内Ca2 浓度升高 减低腔面对Na 通透性 Na HCO3 排出增多 磷排出也相应增加 同时 通过浆膜面的 钙泵 使Ca2 进入血液 其结果使尿钙减少 尿磷增多 最终使血钙升高 血磷降低 3 对小肠的作用PTH对小肠的钙 磷吸收的影响 一般认为是通过激活肾脏1 羟化酶 促进1 25 OH 2D3的合成而间接发挥作用的 此效应出现得较为缓慢 二 1 25 OH 2D3 1 合成及调节1 25 OH 2D3是一种激素 由维生素D3在体内代谢生成 是维生素D3在体内的主要生理活性形式 维生素D3及其前体在皮肤 肝 肾等经过一系列的酶促反应生成1 25 OH 2D3 再经血液运输到小肠 骨及肾等靶器官发挥生理作用 皮肤 胆固醇代谢中间产物在皮肤分布较多 在紫外线照射下先转变为前维生素D3 previtaminD3 后者在体温条件下经36小时自动异构化为维生素D3 图 2 肝脏 皮下转化生成及肠道吸收的维生素D3入血后 与维生素D结合蛋白 DBP 结合运送到肝脏 在肝细胞微粒体中经维生素D 25羟化酶催化 转变为25 OH D3 维生素D 25羟化酶受产物25 OH D3的反馈抑制 合成的25 OH D3再与DBP结合而运输 它是血浆中维生素D3的主要形式 3 肾脏 肝脏生成的25 OH D3经血运往肾脏 在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1 羟化酶系 包括黄素酶 铁硫蛋白和细胞色素P450 的作用下 转变成1 25 OH 2D3 此外 肾脏中还有24 25 OH 2D3及1 24 25 OH 2D3等代谢产物 其活性均较弱 4 调节 1 25 OH 2D3的合成受多种因素影响和调控 主要通过1 羟化酶调节 主要影响因素有PTH 血液和细胞外液磷酸盐浓度 1 25 OH 2D3及血钙等 2 1 25 OH 2D3的生理作用1 25 OH 2D3作用的靶器官是小肠 骨 而对肾脏作用较弱 1 对小肠的作用 1 25 OH 2D3能促进小肠对钙 磷的吸收 这是其最主要的生理功 1 25 OH 2D3与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合 进入细胞核内 促进DNA转录生成mRNA 从而使钙结合蛋白 calciumbindingprotein CaBp 和Ca2 Mg2 ATP酶 合成增高 从而使进Ca2 的吸收转运 同时1 25 OH 2D3可影响小肠粘膜细胞膜磷脂的合成及不饱合脂肪酸的量 增加Ca2 的通透性 利于肠腔内Ca2 的吸收 1 25 OH 2D3促进Ca2 吸收同时伴随磷吸收的增强 但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚 2 对骨的作用 1 25 OH 2D3对骨亦有溶骨和成骨的双重作用 体外实验证明 1 25 OH 2D3能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成 从而促进溶骨作用 在体内则与PTH协同作用 促进破骨细胞增生 并增强其破骨作用 另一方面 由于1 25 OH 2D3增加小肠对钙 磷的吸收 提高血钙 血磷 又促进钙化 同时 1 25 OH 2D3还刺激成骨细胞分泌胶原等 促进骨的生成 所以 在钙 磷供应充足时 1 25 OH 2D3主要促进成骨 当血钙降低 肠道钙吸收不足时 主要促进溶骨 使血钙升高 3 对肾的作用1 25 OH 2D3可促进肾小管对钙 磷的重吸收 但此作用较弱 处于次要地位 只在骨骼生长和修复期 钙 磷供应不足情况下较明显 1 25 OH 2D3总的调节效果是使血钙 血磷增高 三 降钙素 CalcitoninCT 1 化学本质降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞 又称C细胞 所分泌的一种单链多肽类激素 由32个氨基酸组成 分子量为3500 N 末端1 7位氨基酸为半胱氨酸 以二硫键相连 形成一个封闭环 C 末端为脯氨酸 分子内部的氨基酸顺序变化较大 不同种类CT 32个氨基酸中只有9个位置是相同的 图12 7 但从体结构来看 这几种CT的结构又很相似 其所有亲水和疏水氨基酸残基的位置相对固定 猪 牛 鲑鱼和人类降钙素的共性结构 2 CT的合成与分泌在人甲状腺C细胞中以CTmRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的蛋白 经过修饰先转变为分子量12000的产物 最后转变为3500的成熟CT 血钙是影响CT分泌的主要因素 血钙升高可刺激CT的分泌 血钙降低则抑制CT的分泌 但CT合成的速度不受影响 因而细胞内CT含量增高 甲状旁腺功能低下患者 其C细胞中CT含量亦增多 3 CT的生理功能CT作用的靶器官也主要为骨和肾 其作用与PTH相反 其作用是抑制破骨作用 抑制钙 磷的重吸收 降低血钙和血磷 目前已发现在骨 肾 肠粘膜 精子等细胞上有CT受体 CT与受体结合激活腺苷酸环化酶 通过cAMP发挥生物效应 1 CT对骨的作用 CT直接抑制破骨细胞的生成 又可加速破骨细胞转化为成骨细胞 因而增强成骨作用 抑制骨盐溶解 降低血钙 血磷