ARB类药物在治疗高血压中的优越性ppt课件.ppt

ARB在治疗高血压中的器官保护作用 高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 高血压与正常血压的心血管事件危险性 患者年龄35 64岁 随访36年 RiskRatio2 02 23 82 62 03 74 03 0ExcessRisk22 711 89 13 84 95 310 44 2 冠脉疾病 中风 外周血管疾病 心衰 BiennialAge AdjustedRateper1000 KannelWBJAMA1996 275 24 1571 1576 全球血压控制情况 美国27 JNCVI 1997 英国6 J Hypertension1998 中国4 1 ChineseJ hypertension 1991 为什么高血压控制率低 血压控制不佳的主要原因 1 医师对降压需达靶目标值认识不足 肾脏 老年人达标治疗中存在误区 2 降压药物的不良反应限制了药物的长期应用 病人反复换药 影响到血压的控制 3 药品的价格 4 病人对长期降压的意义认识不足 单药治疗的持续性 不同的降压药不良反应的发生率 1 ACEI 咳嗽的发生率约20 2 b 阻断剂 无力的发生5 8 心动过缓发生18 阳痿5 3 钙离子拮抗剂 水肿的发生15 20 4 利尿剂 低钾的发生5 20 痛风的发生5 20 5 甲基多巴 水肿的发生30 6 莫索尼定 嗜睡的发生20 30 高血压治疗中改变方案的原因 病人服药的顺应性 BloomBSClinTher1998 20 4 671 681 血管紧张素II受体拮抗剂 ARB 作为一类新药 1 长期降压疗效如何 2 长期治疗其耐受性是否好 3 是否能够改善心衰症状 提高生存 降低死亡4 对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处 5 是否减少脑卒中的发生及死亡 提出问题一 ARB已作为一线降压药 但为什么目前临床没有作为降压的第一首选药物 ARB有较好的降压疗效及耐受性 可能的原因 1 降压有效 但并不比其他药物有更高的有效性 2 由于ARB是一类新药 医师的临床应用经验不足 3 一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的意义认识不足 ICE 降低血压的幅度 与氯沙坦比较 与其它对照药物比较 伊贝沙坦降压幅度的增加值 mmHg P 0 022 包括血管紧张素转换酶抑制剂 n 116 氯沙坦 n 62 利尿剂 n 119 b受体阻滞剂 n 131 钙拮抗剂 n 124 及血管紧张素II受体拮抗剂 伊贝沙坦和氯沙坦除外 n 47 Dataonfile Sanofi Synthelabo 收缩压 舒张压 P 0 053 P 0 090 与伊贝沙坦相比 ICE 治疗1年时 需联合用药的患者 在初始处方的单药治疗基础上 需加用其它抗高血压药物的患者比例 P 0 001 P 0 016 与伊贝沙坦相比 单一变量分析 包括血管紧张素转换酶抑制剂 b受体阻滞剂 钙拮抗剂 利尿剂 血管紧张素II受体拮抗剂 伊贝沙坦除外 Dataonfile Sanofi Synthelabo ICE 治疗1年时 需换药的患者 P 0 013 与伊贝沙坦相比 单一变量分析 包括血管紧张素转换酶抑制剂 b受体阻滞剂 钙拮抗剂 利尿剂 血管紧张素II受体拮抗剂 伊贝沙坦除外 Dataonfile Sanofi Synthelabo ICE 治疗1年时 单药治疗的持续性 Dataonfile Sanofi Synthelabo T PRef Losartan50mgSBP0 52CurrentTherapeuticDBP0 57Research1999 60 195Valsartan80mgSBP0 65CurrentTherapeuticDBP0 62Research1999 60 195Eprosartan600mgDBP0 67JHypertens1999 17 129Irbesartan150mgDBP0 65AmJHypertens1998 11 462Candesartan16mgSBP0 90AmJHypertens1997 10 part2 85DBP0 90Telmisartan40mgSBP0 66AdvanceinTherapy1998 15 206 ARBs降压T P比值 Mulcahy BloodPressureMonitoring1998 TransientischemiaRocco1987 SuddendeathWillich1992 MyocardialinfarctionWillich1992 Sleep Timeofwaking first3hoursafterwaking Hoursafterwaking ICE 单药治疗的持续性沙坦药物的比较 单一变量分析 P 0 001 与伊贝沙坦相比 包括血管紧张素转换酶抑制剂 受体阻滞剂 钙拮抗剂 利尿剂 血管紧张素II受体拮抗剂 伊贝沙坦除外 Dataonfile Sanofi Synthelabo ARB有较好的降压疗效及耐受性 提出问题二 ARB作为一类降压的新药 是否比其他的降压药物有更多的有益作用 血压升高的主要机制 血管紧张素II的作用模式 器官血压调节血管紧张素II 组织钙离子内流平滑肌收缩 细胞促进血管及平滑肌生长 StarJMetal ACEInhibitorCentralActions NewYork NY RavenPress 1994 ch3 AT1和AT2受体的作用 血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加 血管舒张抗增殖细胞凋亡 血管紧张素II 血管紧张素I 血管紧张素原 肝脏 血管紧张素II ACEI AT1受体拮抗剂 肾素抑制剂 缓激肽 羧氨酸 胃促胰酶 局部的血管紧张素II分泌不依赖于血管紧张素转换酶 阻断RAS系统 angiotensinI angiotensinII bloodvessels heart kidney adrenals ACE angiotensinI angiotensinII bloodvessels heart kidney adrenals ACE chymase WhymightARBsbemoreefficaciousthanACEinhibitors A I VI III IV WorkinghypothesisoftheinfluencesofAT2andAT1receptorsinthecardiacandvascularsystems KininogenkininogenaseInactiveKininsfragmentsACEinhibitorsb2 receptorNO EDHFeicosanolds tPADepressor natriureticantitrophic AngiotensinogenAIAIIAT1 receptorPressor antinatriuretictrophic ReninACEInhibitorsAT1antagonistCytokinesO2 NOCelldeath AT2h receptor Aldosterone catecholamineendothelin adhesionmoleculegrowthfactors PAI 1 SunNingling ARB可能的作用模式 ARB 缓激肽一氧化氮合酶 一氧化氮 环磷酸鸟苷 AT2受体 AT1受体 血管紧张素 血管紧张素 ARB对血管紧张素II拮抗作用 BelzGGetal ClinPharmacol Ther 1999 66 367 373 InvivoDR 1 DBP atDay8 时间 小时 伊贝沙坦150mg 缬沙坦80mg 氯沙坦50mg AT1 receptorblockersPharmacodynamics CandesartanLosartanValsartanIrbesartancilexetil E 3174 BindingproSurmountableIntermediateIntermediate Relevantdosages4 8 16 32 50 10080 16075 150 300 mg Dose response 32 16 8 450 10080 160300 150 75 DDBP highdose84 54 56 mmHg T P ratio 80 10060 707060 70 鉴于ARB的独特的病理生理机制血管紧张素II受体拮抗剂降压的同时能否有较好的器官保护作用 是否带来益处 心 肾 血管疾病的发展的不同阶段 危险因素阶段靶器官损害阶段临床疾病阶段终末疾病阶段 中间终点 高血压左室肥厚冠心病 MI 心绞痛 心力衰竭血脂紊乱颈动脉增厚肾脏损害肾功能衰竭糖尿病微蛋白尿脑卒中卒中后的完全吸烟血管斑块形成性功能障碍血管顺应性及弹性降低 ARB对心血管事件的影响 反映心血管事件的终点事件包括2类 1 中间终点 cardiachypertrophycarotidhypertrophymicroalbuminuria2 终末终点 以死亡率为代表的指标 ARB对左室肥厚的逆转作用 抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用 经治疗时间校正的均值和95 可信限 p 0 01 不同类型药物之间 p 0 10 不同类型药物之间 SchmiederREetal JAMA 1996 275 1507 513 伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降 ARB在肾脏中的可能益处 2型糖尿病同时存在高血压和蛋白尿 增加其死亡率 2型糖尿病患者中高血压 H 和蛋白尿 P 情况 标准化死亡率 WangSLetal DiabetesCare1996 19 305 312 2型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系 U Prot 尿白蛋白浓度MiettinenHetal Stroke 1996 27 2033 2039 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 中风 冠心病 P 0 001 发生率 CV生存曲线 月 A B C Overall P 0 001 0 10 20 30 40 A U Prot 150mg L B U Prot150 300mg L C U Prot 300mg L ARB降蛋白尿效应 p 0 01vsDay0 p 0 05vsDay0 PericoNetal JAmSocNephrol 1998 9 2308 2317 D尿蛋白排泄 Day 7 依那普利 清洗 伊贝沙坦 清洗 伊贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者肾脏保护中的作用 REDUCTIONSTUDYBPfallstrokemortalityUKPDS10 54418HOT4 43043ABCD6 851SHEP9 22226SYST EUR8 38664 TRIALSINDIABETICS ScopeofthePRIMEprograminrelationtothetime courseoftype2diabetes IRMA2 IDNT ESRD Microalbuminuria PREVENTION Proteinuria PROTECTION Cardiovascularcomplications Death PRIME PRIMEPROGAM目的 IRMA2伊贝沙坦能否阻止2型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病 IDNT伊贝沙坦能否保护2型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能 双盲治疗 5周 筛选 入选 Irbesartan150mg Irbesartan300mg 随访 2年 Controlgroup IRMA2 研究设计 590名高血压患者 2型糖尿病 微白蛋白尿 20 200 g min 及肾功能正常 为使血压达靶目标水平 可加用其他降压药 ACEI AT1RA和钙拮抗剂除外 Parving OralPresentation ASH May19 2001 IRMA2 BloodPressureResponse Parving OralPresentation ASH May19 2001 IRMA2 初级终点 14 9 9 7 5 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 临床蛋白尿百分比 Control Irbesartan150mg Irbesartan300mg n 201 n 195 n 194 3个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益 Parving OralPresentation ASH May19 2001 RRR Relativeriskreduction 39 RRRP 0 085 70 RRRP 0 0004 IDNT 研究设计 1 715名高血压患者 2型糖尿病 及蛋白尿 900mg d 双盲治疗 5周 筛查 入选 Controlgroup Amlodipine 最短随访约2年 平均2 8年 Irbesartan 为使血压达靶目标水平 可加用其他降压药 ACEI AT1RA和钙拮抗剂除外 CollaborativeStudyGroup RodbyRAetal NephrolDialTransplant 2000 15 487 497 CollaboratoryStudyGroup IDNTChangesinproteinuria IDNT 初级终点 20 RRRP 0 0237 23 RRRP 0 0062 初级终点 肌酐加倍 终末肾病或各种原因的死亡 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 PatientsReachingPrimary Endpoint Control Irbesartan Amlodipine N 569 N 579 N 567 Lewis OralPresentation ASH May19 2001 RRR Relativeriskreduction IDNT 血清肌酐倍增时间 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 Fractionfailed 6 12 18 24 30 36 42 48 Month 0 0 Irbesartan Amlodipine Placebo RRpvalueIvsP0 670 003IvsA0 63 0 001AvsP1 06ns Lewis DatapresentedatASH2001 CollaboratoryStudyGroup PRIME 结论 伊贝沙坦对2型糖尿病肾病患者有肾脏保护作用这种保护作用不依赖其降压作用 ARB在脑卒中预防中的作用 随访期血压控制情况 月 061218243036424854 mmHg 180170160150140130120110100908070605040 阿替洛尔科素亚 收缩压 平均动脉压 舒张压 ARB显著降低主要终点 ARB显著降低脑卒中的发生危险 876543210 脑卒中 致死和非致死性 校正后的危险减少 24 9 p 0 0010未校正的危险减少 25 8 p 0 0006 出现第一次事件的患者人数百分比 ARB在心力衰竭中的治疗作用 伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用 12周时左心室射血分数的变化 0 左心室射血分数的平均变化 12 5mgn 39 37 5mgn 32 75mgn 40 150mgn 40 剂量相关趋势 p 0 088 HavranekEPetal JAmCollCardiol 1999 33 1174 11811 ELITEII 主要结果 ELITEI 心脏的猝死的率明显下降ELITEII 对心衰患者与卡托普利比较总死亡率无显著性 ELITEII 主要结果 3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组 服用氯沙坦 50mg 每日1次 或卡托普利 50mg 每日3次 支持卡托普利 比数比 所有原因的死亡率 15 9 比17 7 p 0 16 猝死 复苏停搏 7 3 比9 0 p 0 08 所有原因的死亡率 住院率 44 9 比47 7 p 0 21 撤药率 14 5 比9 4 p 0 001 支持氯沙坦 Lancet2000 355 1582 87 0 5 1 0 1 25 Val HeFT 一级终点 Cohnetal NEJM2001 345 1667 Log ranktest Val HeFT病死率和病残率联合终点 随机分组的时间 月 Val HeFT经治疗心衰住院危险降低 随机分组的时间 月 1 0 0 9 0 8 0 7 危险减少27 5 P 0 00001 缬沙坦 安慰剂 无事件发生率 3 6 9 12 21 18 15 24 27 0 Cohnetal AHAScientificSessions2000 Censoredfordeath 次级终点 第一次因心衰住院的时间 提出问题三 如何认识ACEI和ARB在高血压治疗中的器官保护作用 1 在降压中是否需要联合应用 以增加疗效 2 在心衰治疗中能否联