硫酸氢氯吡格雷专利分析

I摘 要20102015 年全球有近 400 种专利药物到期，为全球仿制药的发展提供了巨大的空间。中国制药企业面临全球仿制药市场蓬勃发展的历史性机遇和挑战。抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷作为多年来全球销量第二的重磅炸弹级药品，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。该药物的美国专利保护于 2012 年 5 月 17 日到期，立即成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制，未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。为了全面系统地反映硫酸氢氯吡格雷相关专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本论文首先研究了中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。其次就该药物的基本情况和专利技术情况进行了分析和研究，并在此基础上总结了其发展趋势，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行的评估，从而为我国的药物研发和国内外市场运作提供指导。本论文还研究了国外品牌制药公司和仿制药公司的专利保护策略，以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。国内仿制药企业需要从国外制药企业布下的严密的专利保护网中突出重围，进而把握主动权，才能在竞争激烈的仿制药市场竞争中胜出。我国制药企业今后必须提高认知和驾驭知识产权的能力，在企业的研发、生产和营销活动中有效地实施知识产权战略。通过全面了解和掌握中美欧的知识产权法律法规以及药品市场准入制度，分析研究对象的知识产权保护现状和趋势，进行知识产权风险评估，同时借鉴国外制药公司的经验，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经济增长模式，探索切实可行的发展道路。关键词：硫酸氢氯吡格雷；专利；分析；仿制药IIPatent Analysis of Clopidogrel Bisulfate AbstractFrom 2010 to 2015, nearly 400 kinds of patent medicines expire. Global patent drug market will have lost sales of 50 billion to 80 billion, which will be provided for the development of the global generics huge space. Chinese pharmaceutical enterprises are facing historic opportunities and challenges of the global generics market booming.Antithrombotic drug clopidogrel bisulfate as global sales over the years blockbuster drugs.The drug is irreplaceable in the treatment of thrombotic diseases. The drugs compound patent protection have expired on May 17, 2012, immediately became the focus of the market.Patents are important factors that affect the original and generic drug market conditions, determine the success or failure of the pharmaceutical companies compete. In order to fully reflect the historical lineage of clopidogrel bisulfate patented technology, research status and development trends, the thesis first intellectual property laws and regulations of China, the United States, Europe and other countries and regions, and are familiar with its pharmaceutical market access involving intellectual property system, to understand the basic principles of tort judgments. Secondly, in respect of the drug situation and the patented technology analysis and research, and summarizes trends based on system analysis and research, with a focus on the layout of the original research companies and generic drug companies patent bisulfate chlorine clopidogrel generics into China and the U.S. and European markets, intellectual property risk assessment, to provide guidance for our drug development and operation of the domestic and foreign markets.Pharmaceutical companies must improve the awareness and ability to manage intellectual property. Fully understand and master the intellectual property laws and regulations as well as the pharmaceutical market access system, the analysis of the study of intellectual property protection status and trends, carry out risk assessments of intellectual property rights, and learn from the foreign pharmaceutical companies to select a reasonable and effective response strategy in international competition, breaking the barriers of international intellectual property rights, to explore the development of practical road.Keywords: clopidogrel bisulfate; patent; analysis; generic drugs目录第 1 章 概述 .1III1.1. 研究目的和意义 .11.2 研究方法和数据来源 .21.2.1 研究方法 .21.2.2 数据来源 .3第 2 章 研究内容与结果 .42.1 中美欧医药知识产权制度 .42.1.1 中国、美国和欧洲的知识产权保护制度 .42.1.2 中国、美国和欧洲药品市场准入中涉及的知识产权制度 .62.1.3. 药品专利侵权判断原则 .82.2 硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势 .92.2.1 市场概况 .92.2.2 药物的基本信息 .102.2.3 硫酸氢氯吡格雷专利技术的现状分析 .112.2.4 硫酸氢氯吡格雷的专利纠纷案例 .212.2.5 硫酸氢氯吡格雷的专利技术发展趋势 .382.4 中国仿制药企业专利策略 .402.4.1 树立专利意识，建立专利管理制度 .402.4.2 把握专利信息，提高分析和运用专利的能力 .412.4.3 依托专业人士，寻求法律咨询帮助 .422.4.4 建立预警机制，积极防范和应对专利纠纷 .422.4.5 借鉴现有技术，仿制创新结合开发高质量创新产品 .44第 3 章 结论 .45第 4 章 讨论 .47参考文献 .48附 录 .49致 谢 .521第 1 章 概述1.1. 研究目的和意义改革开放 30 年来，我国的制药行业得到了长足的发展，生产能力有了很大的提高，我国已经成为全球最大的原料药生产国与出口国。但是，原料药处于医药工业金字塔的相对底端，附加值低，生产工艺环境污染严重，而中国的环保、人力成本压力正逐步显现。因此，如何实现制药产业跨越式发展，由低端的原料药生产向较高端的仿制药生产甚至更高端的专利药生产转变，已经成为中国制药行业特别是大型制药企业面临的重大挑战。与此同时，中国制药企业也面临全球仿制药市场蓬勃发展和全球“研发与制剂”大规模转移的历史性发展机遇。2010 年全球仿制药销售额超过了 1200 亿美元，约占全球药品市场的 14%1。在作为全球最大非专利药市场的美国，2008 年，美国仿制药销量( 处方量 )占比高达 68%，销售额占比达 14%2。此外，2009-2014 年，有2300 亿美元的专利药失去专利保护，其中包括立普妥、波立维、舒利迭等年销售额60 亿美元以上的“ 重磅炸弹 ”，这给仿制药企业带来了极好的发展机遇，其未来增速将远高于药品整体市场。因此，不仅仿制药公司，各大品牌制药公司都纷纷申请和生产仿制药。表 1. 2007 年美国按处方量排名前 10 位的仿制药公司排名 公司名称 处方量(亿) 市场份额1 TEVA 4.55 19.00%2 MYLAN LABS,INC. 2.99 12.50%3 NOVARTIS (SANDOZ) 1.9 7.90%4 WATSON PHARMA 1.85 7.70%5 BARR LABORATORIES 0.99 4.10%6 MALLINCKRODT 0.92 3.80%7 APOTEX CORP 0.89 3.70%8 QUALITEST PRODUCTS 0.87 3.60%9 GREENSTONE (PFIZER) 0.81 3.40%10 ACTAVIS US 0.73 3.10%前 10 位合计 16.5 69.00%2到 2009 年，美国 FDA 批准的 11500 个药品中，大约 9000 个有仿制药上市，占 78.3%3。经过几十年的发展，出现了一批仿制药巨头，按处方量计算，2007 销售量排名前 10 位的仿制药公司如表 1 所示，它们占仿制药总市场份额(处方量)的69%。制药行业是对专利保护依存度最高的行业之一，品牌制药公司会根据研发、营销、知识产权的优势利用基本专利和后续专利策略、核心专利和外围专利策略，对研发过程中的新技术进行专利保护，获得并尽可能延长专利保护期。即使专利药的基本专利到期，品牌制药公司也会设下各种各样的专利壁垒，阻碍仿制药上市，以获得最大的利润。因此，如何避开品牌制药公司设下的专利壁垒，使得仿制药能成功上市，成为摆在仿制药公司面前的一个难题。近年来，为了摆脱化学原料药在低端市场的恶性竞争，我国制药企业需要将眼光投向广阔的国际医药高端市场。经过多年国际化战略的实施，我国制药企业已经有多种原料药产品通过了美国 FDA 和欧盟 COS 认证，出口到欧美等主流发达市场。但是，如何进一步提高产品等级，由原料药出口为主转向制剂出口为主，实现由低端向高端的升级，是我国制药企业面临的一大挑战。本论文研究的目的在于：(1) 围绕酸氢氯吡格雷这一具有重要市场价值和发展前景的药物品种，全面系统地分析酸氢氯吡格雷知识产权保护现状，评估硫酸氢氯吡格雷进入中国和欧美市场的知识产权风险，为企业决策提供参考。(2) 以本论文研究为契机，在对硫酸氢氯吡格雷进行专利分析的基础上，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经济增长模式，探索切实可行的发展道路。1.2 研究方法和数据来源1.2.1 研究方法本论文的研究方法包括：（1）研究中国、美国、欧洲相关的知识产权法律法规研究中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准3入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。（2）分析硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势，进行评估知识产权风险对品牌制药公司研发上市的硫酸氢氯吡格雷的专利保护现状进行检索、统计和分析，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行全面的评估。（3）借鉴国外公司的经验研究国外品牌制药公司的专利保护策略以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。（4）提出中国仿制药企业专利策略在硫酸氢氯吡格雷专利分析和借鉴国外公司经验的基础上，结合国内仿制药企业的特点，为我国仿制药企业提出专利策略，希望能够帮助企业提高驾驭知识产权的能力。1.2.2 数据来源 （1）检索范围本文主要在中国专利数据库(CPRS) 、德温特世界专利索引数据库 (WPI)、欧洲专利局专利文献数据库(EPODOC)、美化学文摘(CA)、STN 国际联机检索系统(STN) 、WESTLAW INTERNATIONAL 中，对这些数据库中已经收录并公开的专利、非专利文献，以及案例进行检索，检索时间截至 2012 年 7 月。（2）一些需要说明的问题关于各年度的申请量问题，由于专利申请从申请到公开最长有 18 个月的期限，因此，2011-2012 年申请的专利可能还有很多尚未公开，因此，2011-2012 年度的专利申请量并不完整，没有统计意义。由于外国申请人在中国申请专利时，其翻译成中文的名称可能会有所不同，或者，由于公司兼并和改名等原因名称有所不同，在本文中，为了便于统计，对其名称进行了统一。例如，Sanofi-Aventis 公司，名称为“ 赛诺菲公司” 或“圣诺菲公司”或“赛诺菲- 安万特公司” 等，在本文都称为 “赛诺菲公司” 。4第 2 章 研究内容与结果2.1 中美欧医药知识产权制度药品是直接关系到社会公众身体健康和生命安全的特殊商品，世界各国都制定了严格的药品市场准入制度。由于制药行业对知识产权保护的依存度很高，因而各国在药品市场准入制度中有不少涉及知识产权的规定，这些规定也是仿制药公司必须遵循的。中国的仿制药要进入欧美市场，需要遵循的一个基本原则是药品不能侵犯中国、美国和欧洲的知识产权。因此，必须全面了解中、美、欧的知识产权制度，特别是要重点关注中、美、欧在药品专利保护上的差异。2.1.1 中国、美国和欧洲的知识产权保护制度2.1.1.1 中国的药品知识产权保护制度中国的药品知识产权保护制度包括专利保护、商标保护、商业秘密保护、药品行政保护、新药监测期保护和中药品种保护等。（1）药品的专利保护根据中华人民共和国专利法 （简称专利法 ） 4-5，新开发的原料药或活性成分、药物制剂、制备工艺、制药用途等均是药品专利的保护对象，可以获得专利保护。专利法还将以获取行政审批所要求的信息而进口、制造、使用专利药品的行为视为不侵犯专利权(即 Bolar 例外) 。（2）药品的商标保护根据商标法 6的规定，医药企业已注册的商标、原产地地理标识、计算机网络域名等都是商标保护的对象。5（3）商业秘密保护根据反不正当竞争法 7的规定，医药领域产品的配方、制作工艺、方法等都可以以商业秘密的形式保护。 （4）药品行政保护根据药品行政保护条例 8的规定，在 19861992 间给予国外专利药品行政保护，获得行政保护权的外国企业在中国市场上享有对某一药品的独占权。（5）新药监测期保护根据药品注册管理办法 9的规定，我国对批准生产的新药品种设立了监测期保护制度，对监测期内的新药给予数据保护，SFDA 不批准其他企业生产、改变剂型和进口。（6）中药品种保护根据中药品种保护条例 10的规定，中药品种保护受保护的对象是在中国境内生产的、已经列入国家药品标准的中药品种。2.1.1.2 美国和欧洲的药品专利保护制度自上世纪 90 年代与贸易有关的知识产权协定 11签署以来，各主要药品市场如美国、欧盟、日本以及中国等之间的知识产权法律总体上逐渐趋同，例如发明专利的保护期限都是 20 年，新颖性、创造性、实用性的评判标准都类似。但各个国家和地区由于专利法律制度建立的背景、发展的历史等原因，在具体规定上也存在着一些不同之处。因此，了解欧美药品专利保护制度的重点是关注其区别于中国的特殊规定。本论文对这些特殊规定进行了系统的研究。2.1.1.2.1 美国药品专利保护制度的特点(1) 保护客体美国专利法对疾病的治疗方法和药物的治疗用途给予专利保护。(2) 专利期延长美国的药品价格竞争和专利期恢复法 12规定，药品的专利保护期最长可延6长 5 年，但一种药物只能延长一个专利的保护期。2.1.1.2.2 欧洲药品专利保护制度的特点(1) 专利保护客体如果发现了已知物质的新医药用途，允许以“用于药物的物质 X”或“ 用于治疗xx 疾病的物质 X”的形式保护该已知化合物。(2) 欧盟药品补充保护证书欧盟也有与美国类似的专利期延长制度，称为“药品补充保护证书(SPCs)”制度13，其规定药品的专利保护期最长可延长 5 年。与美国专利期延长只能针对一种药品的一个专利不同，欧盟药品补充保护证书可适用于一种药物的多个基本专利。2.1.2 中国、美国和欧洲药品市场准入中涉及的知识产权制度美国最早在药品市场准入中全面引入涉及知识产权的规定，以达到平衡品牌制药公司、仿制药公司和公众三方利益的目的。此后，欧洲和中国也先后借鉴美国的相关做法，例如，欧洲和中国都引入了美国的 Bolar 例外、专利链接、数据保护等制度。因而美国药品市场准入中涉及知识产权的规定是最具代表性的。本论文重点研究了美国药品市场准入中涉及的知识产权制度。美国于 1984 年制定了药品价格竞争和专利期恢复法(简称“Hatch-Waxman法案”) ，该法案涉及专利期延长、 Bolar 例外条款、简化新药申请(ANDA)制度、专利链接制度、数据保护制度等涉及知识产权的相关规定 12。（1）专利期延长Hatch-Waxman 法案规定，药品的专利期最长可延长 5 年，但专利延长期加上市后剩余的专利期总计不能超过 14 年，并且一种药物只能延长一个专利的保护期。（2） Bolar 例外Hatch-Waxman 法案规定，药品专利到期前他人未经专利权人的同意而进口、制造、使用专利药品进行试验，以获取食品药品监督管理局(FDA)所要求的数据等信息的行为视为不侵犯专利权。7（3）简化新药申请(ANDA)Hatch-Waxman 法案规定，仿制药厂商寻求仿制药上市时，仅需向 FDA 提供该仿制药与已批准药品具有相同的有效成分、相同剂型和剂量、相同给药途径和相同的生物等效性，而不需要提供原始新药申请中大量的人体临床试验数据或临床前试验数据。（4）药品专利链接药品专利链接制度，是指 FDA 在审批药品注册申请的过程中，不仅对药品的安全性、有效性和质量可控性进行审查，同时还适度考虑该药品是否存在侵犯他人专利权的问题。根据 Hatch-Waxman 法案的要求，FDA 出版了经治疗等同性评价批准的药品 一书( 简称桔皮书(Orange Book)。申请人在提交新药申请(NDA)时需同时提交新药的所有专利信息，NDA 批准后在桔皮书中公布这些专利信息。仿制药申请人在申报仿制药(即 ANDA)时，必须对列于桔皮书中的专利开出证明书, 以证明其没有构成侵权。这些证明分为 4 种情况：(1) 没有人提交过相关的专利；(2) 相关的专利已经过期；(3) 相关的专利将要过期的时间，并申明将不在专利过期前上市销售所申报的仿制药；(4) 相关专利是无效的，或者制造、使用、销售所申报的药品不会侵犯相关专利。对于第(1)和(2)种情况，FDA 会按正常程序审批；对于第(3)种情况，FDA 将在专利到期后批准；对于第四种情况，FDA 在收到 ANDA 公司提供的第(4) 种情况的说明后，会在 20 天内将该说明转告 NDA 公司，NDA 公司在接到通知之后 45 天之内决定是否到法院起诉 ANDA 公司。如果法院接受 NDA 公司的起诉，则 FDA 主动终止该 ANDA 的审查 30 个月，除非在此期间该诉讼了结。30 个月之后，ANDA审查继续，审批结果根据法院判决发放。如果 ANDA 公司挑战第(4)种情况的专利成功，FDA 只批准该仿制药上市，给8予该仿制药公司 180 天的市场独占权3。（5）数据保护Hatch-Waxman 法案规定，在一定的保护期内，FDA 不能依赖新药申请人为了获得首次上市批准而提交的能够证明药品安全性与有效性的未披露的实验数据来批准其仿制药的上市。2.1.3. 药品专利侵权判断原则仿制药公司要判断其生产的仿制药是否侵犯他人的专利权，除了要确定他人的专利权保护范围外，还要了解专利权的侵权判定方法。虽然世界各国判断侵权的标准不同，但是判断的基本原则都大体相同，即都采用全面覆盖原则、等同原则、禁止反悔原则、多余指定原则和现有技术抗辩原则 5个基本原则 14。（1）全面覆盖原则如果被控侵权物的技术特征全面覆盖了专利的技术特征，则构成侵权。（2）等同原则指被控侵权物中有一个或者一个以上技术特征与专利独立权利要求保护的技术特征相比，从字面上看不相同，但经过分析可以认定两者是相等同的技术特征，则构成侵权。（3）禁止反悔原则专利权人对其申请专利过程中，在与专利局之间的往来文件中所做的承诺、认可或者放弃的内容，在侵权诉讼中不得反悔，这就是禁止反悔原则。（4）现有技术抗辩原则在专利侵权纠纷中，被控侵权人有证据证明其实施的技术或者设计属于现有技术或者现有设计的，则不构成侵犯专利权。（5）多余指定原则9多余指定原则，是指在专利侵权判定中，在解释专利独立权利要求和确定专利权保护范围时，将记载在专利独立权利要求中的明显附加技术特征（即多余特征）略去，仅以专利独立权利要求中的必要技术特征来确定专利权保护范围，判定被控侵权物（产品或方法）是否覆盖专利权保护范围的原则。102.2 硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势2.2.1 市场概况血栓性疾病是一种常见的心脑血管病，是由血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引发机能障碍的各种疾病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死和静脉血栓栓塞。它可以累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和病死率都很高。每年大约有 3人发生不同形式的血栓性疾病，严重威胁着人类健康。我国每年死于心脑血管疾病的人数达到 300 万人以上，存活的患者 75%致残，其中40%以上重残，血栓性疾病对人类生命的威胁日益严重 15。 药物溶栓疗法是治疗血栓性疾病的重要方法之一。目前在临床上，硫酸氢氯吡格雷（商品名：波立维）是全球抗血栓药物中的霸主，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。该产品由赛诺菲公司研制，2010 年占全球抗血栓药物市场份额达到 62%以上，是多年全球销量第二的重磅炸弹级药品，最高年销售曾达 102 亿美元，2011 年全球销售额也有 90 亿美元。波立维在 2001 年进入中国。SFDA 数据显示，在中国硫酸氢氯吡格雷市场在 2010 年约为 68 亿元，2015 年预计将达到 200 亿元 16。2012 年 5 月 17 日，氯吡格雷在美国市场专利保护到期，百亿美元级的“重磅炸弹”成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制 17。国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册信息显示，SFDA 目前正在审批的波立维仿制药有 40 多家企业，包括 2010 年的恒瑞医药等 5 家企业，2011 年的天方药业、丽珠制药等 25 家企业，2012 年的湖南迪诺、珠海联邦等 13 家企业 18。未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。然而，业内预计，国外原研药厂商因为其单独定价等优势，仍能保持对该类抗血栓药物市场的长期占据，大多数国内仿制药企业仍处于产业链低端的不利位置。专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。为了全面系统地反映氯吡格雷专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本文就氯吡格雷的基本情况和专利技术情况进行了检索、研究和分析，并在此基础上总结了发展趋势，从而把握科技发展脉搏，进而有指导地进行针对该类药物的技术研发和市场运作，制定切实可行的专利发展战略，在激烈的国际竞争中谋求发展空间。112.2.2 药物的基本信息硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel bisulfate)，化学名(+)-(S)-(2- 氯苯基)-6,7- 二氢噻吩并 3,2-c 吡啶基-5(4H) -乙酸甲酯硫酸氢盐， CAS 登记号为 120202-66-6，其自由碱的 CAS 登记号为 113665-84-2，消旋体的 CAS 登记号为 135046-48-9，消旋体自由碱的 CAS 登记号为 94188-84-8，硫酸氢氯吡格雷的结构式如下：硫酸氢氯吡格雷是法国赛诺菲-安万特公司研发的新型高效抗血小板聚集药物，能选择性阻断 ADP 与血小板受体的结合，商品名 Plavix(波立维)。氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450 混合功能氧化酶(CYP450 酶)氧化成为有活性的代谢产物， 该活性产物有一个活化巯基基团， 可与 P2Y12(二磷酸腺苷的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断二磷酸腺苷与其受体的结合， 进而阻断 ADP 激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集。它的化学结构类似于噻氯匹啶,仅在侧链多一个羧甲基，但它的疗效远高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高 50 倍,比口服 100mg 阿司匹林高 110 倍，并且胃肠道不良反应较少，安全性大大提高 19。本品 1998 年首次在美国上市，先后在欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国家和地区上市，并于 2001 年进入中国市场。2000-2011 年，多年来居全球最畅销药品排行榜第二位,具有良好的市场前景。该药由赛诺菲-安万特负责其在美国以外市场的销售，而百时美施贵宝则负责该药在美国市场的销售。据跨国公司业绩显示，百时美施贵宝及赛诺菲的波立维销售业绩斐然。表 1. 近几年跨国企业波立维销售业绩年份 2006年 2007年 2008年 2009年 2010年 2011年施贵宝(亿美元) 32.57 47.55 56.03 61.46 66.66 70.8712赛诺菲(亿欧元) 22.29 24.24 26.16 26.23 20.83 20.40硫酸氢氯吡格雷在我国的市场份额从 2002 年开始一直保持迅猛增长的态势，2004 年起在抗血栓药物的市场份额排名第一。硫酸氢氯吡格雷片目前中国市场仅有赛诺菲安万特原研专利的波立维（75mg7 片/盒）及深圳信立泰国产泰嘉（25mg20 片 /瓶） ，并享有保护期，2011 年全球销量超过 100 亿美金，中国市场两个企业总销售额约 40 亿元人民币 21。波立维和泰嘉在中国市场两个产品的总销售额约为 40 亿元，外资产品的市场替代及氯吡格雷本身的市场快速增长，为仿制者提供了强大的信心。随着硫酸氢氯吡格雷化合物专利过期，此前国内波立维和泰嘉双寡头竞争的格局将被打破，未来的价格竞争亦不可避免。2.2.3 硫酸氢氯吡格雷专利技术的现状分析2.2.3.1 文献概况根据对硫酸氢氯吡格雷进行全面的检索，并按照文献类型、国别、主题类型、权利主体等对检索到的文献进行分类统计；其次，由于一种药物的核心专利大多掌握在原研公司手中，因而重点分析了该药物原研公司所申请的专利，了解其专利申请策略，同时也分析该药物的仿制药公司申请的专利，由此了解和把握该药物的专利保护现状和发展趋势。硫酸氢氯吡格雷的文献总体情况和专利概况如表 2 所示，下文中将分别针以上几类专利进行分析。表 2. 硫酸氢氯吡格雷的总文献和专利概况文献分类 数量文献总量 4351专利 978（项）中国专利 328（件）美国专利 820（件）欧洲专利 500（件）原研公司（赛诺菲）专利 28（项）上市公司（施贵宝）专利 50（项）桔皮书专利 4（件）13注：同族专利按照一项专利统计.2.2.3.2 基本专利信息分析硫酸氢氯吡格雷的原研公司法国 Sanofi-Aventis 公司针对硫酸氢氯吡格雷在世界范围内共申请了 28 项（族）专利。其中，包含硫酸氢氯吡格雷的基本化合物专利US4847265，保护了氯吡格雷的右旋异构体、及其盐和组合物，该专利已于2012 年 5 月 17 日过期。在美国 FDA 的桔皮书中相关专利中还有 3 件有效专利，均为原研公司 Sanofi 所有，如下表所示2：表 3. 硫酸氢氯吡格雷在 Orange Book 中的有效专利信息专利号 保护内容 专利权人 有效期至 是否进入中 国US4847265 硫酸氢氯吡格雷右旋异构 体、及其盐和组合物 Sanofi-Aventis 2012-5-17 否US5576328 硫酸氢氯吡格雷的治疗用 途 Sanofi-Aventis 2014-1-31 否US6429210 右旋硫酸氢氯吡格雷的 2型晶型、及其组合物 Sanofi-Aventis 2019-12-10 是US6504030 右旋硫酸氢氯吡格雷的 2型晶型的制备方法 Sanofi-Aventis 2019-12-10 是2.2.3. 3 世界范围内专利信息分析2.2.3. 3.1 申请量变化趋势图 1 中给出了世界范围内涉及硫酸氢氯吡格雷的专利申请量随年度的变化情况。世界范围内涉及硫酸氢氯吡格雷的专利申请可以分为三个阶段：从 1987 年1993年，每年仅有专利少量申请；从 1994 年2001 年，申请量缓慢增长；从 2002年2006 年，申请量迅速增长；从 2007 年2010 年，申请量趋于平稳，并处于较高的水平。反映出硫酸氢氯吡格雷正处于技术生命周期的成熟期，也同时反映出该类药物市场竞争激烈，专利布局日趋严密和完善的特点。1419819019219419619820202042062082012010501015020250 申请量 /件年 份图 1. 硫酸氢氯吡格雷世界范围内专利申请量年度分布图2.2.3.3.2. 专利保护主题的领域分布从 图 中 可 以 看 出 ， 世 界 范 围 内 涉 及 硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 的 专 利 保 护 主 题 的 技 术 领 域主 要 集 中 在 该 药 物 的 组 合 物 或 制 剂 、 用 途 上 ， 分 别 占 总 申 请 量 的 36%和 27%； 涉 及化 学 制 备 方 法 和 中 间 体 的 申 请 占 总 量 的 21%； 化 合 物 晶 体 申 请 占 总 量 的 6%； 关 于 生物 学 制 备 方 法 或 检 测 方 法 、 以 及 在 医 用 材 料 应 用 的 申 请 分 别 占 了 较 少 的 份 额 4%。 关于 已 知 化 合 物 的 新 药 物 组 合 物 或 新 剂 型 、 新 的 制 备 方 法 方 面 的 技 术 主 题 占 了 专 利 申请 的 绝 大 多 数 ， 说 明 对 于 该 类 药 物 的 专 利 申 请 和 研 发 是 紧 紧 围 绕 仿 制 药 的 二 次 开 发进 行 的 。图 2. 硫酸氢氯吡格雷专利保护主题的领域分布图152.2.3. 3.3 专利国家和地区分布情况对世界范围内涉及硫酸氢氯吡格雷的专利申请分别利用公开号和优先权号进行的国别统计。按照优先权号统计如图 3 所示。排在第一位的美国的专利申请量占总量的 13%，排在第二位的欧洲占总量的 10%，可以看出美国和欧洲作为世界上市场份额最大的医药市场的重要性。其他还有较多专利申请的国家是加拿大、日本、澳大利亚、印度、韩国和墨西哥分别占总量的 3%7%。WO 国际专利申请量占了较大的份额 15%，这意味着该类药物在多个国家或地区寻求保护，体现了专利申请和市场的国际化。图 3. 硫酸氢氯吡格雷专利地区分布图（按公开号统计）按照优先权号进行统计，如图 4 所示。排在第一位的仍然是美国，且与根据公开号统计的结果相比，专利申请量所占份额扩大了 1 倍多，达到 31%，这说明在该药物的技术研发上，美国的原创性较高，技术实力很强。中国和印度的排名显著上升到了第二位和第三位，分别占总量的 8%和 7%，反映出中国和印度在该药物领域的技术实力较强，达到了较高的水平。而欧洲和日本的份额有所下降，说明在该药物领域欧洲和日本的技术实力水平不高。原先占有公开号份额较多的澳大利亚和加拿大，其优先权数量跌出了前十名，说明其在该领域的技术实力不强。16图 4. 硫酸氢氯吡格雷专利地区分布图（按优先权号统计）根据该药物分布的主要国家和地区美国、欧洲和中国的专利申请量趋势图可以看出，欧洲和美国起步较早，并在美国得到快速的发展，申请量迅速增长，目前逐渐趋于平稳状态。在中国起步较晚，经过一段迅速增长期得到大幅度提高，目前仍有增长的趋势。图 5. 全球主要国家和地区硫酸氢氯吡格雷专利申请量趋势图2.2.3.4 中国专利信息分析2.2.3.4.1 申请量变化趋势17图 6. 硫酸氢氯吡格雷中国专利申请量趋势从 1996 年2001 年，涉及硫酸氢氯吡格雷的中国专利申请量逐年增多；从2002 年2010 年，涉及硫酸氢氯吡格雷的中国专利申请量迅速增长，2005 年至今，增长速度放缓。国内申请量在 2007 年以前，小于国外在华申请量；从 2008 年开始，国内申请量迅速增长，并超过国外申请量。2.2.3. 4.2. 各国在华专利申请数量排名在中国专利申请中，数量最多的来自中国的申请人，占了总量的 39%，体现出我国具有较强的研发能力，也反映出我国企业和科研机构对于该类药物的高度重视。在向中国提交专利申请的国家中，美国在中国的专利申请排名第二，占总量的26%；而作为该药物的原研公司 SANOFI 所在的国家，法国排名第三位，占总量的8%，一方面由于美国和法国在该药物领域的技术实力处于世界领先水平，另一方面也说明了他们在该药物领域对于中国市场的重视。另外，一些欧洲发达国家、亚洲的韩国和日本，也占了一定的份额，体现了其对于该类药物技术研发活跃和对中国市场的重视。18图 7. 硫酸氢氯吡格雷各国在华专利申请量分布图2.2.3. 4.3. 主要申请人排名从硫酸氢氯吡格雷专利申请人排名来看，在申请量排名前 10 位的申请人中，有 5 位为国内申请人，以及 5 位国外申请人，均为企业。表 4. 硫酸氢氯吡格雷专利申请人排名表排名 申请人 申请量1 先灵公司 162 赛诺菲公司 112 IRM 责任有限公司 114 北京阜康仁生物制药科技有限公司 105 浙江华海药业股份有限公司 86 贝林格尔英格海姆国际有限公司 77 默克公司 69 鲁南制药集团股份有限公司 510 天津红日药业股份有限公司 510 深圳信立泰药业股份有限公司 5申请量最多的前 3 位申请人为：该产品的原研公司赛诺菲公司，主要涉及硫酸氢氯吡格雷的剂型、晶型及其制备方法、异构体及其拆分方法等；国外企业申请人先灵公司，主要涉及硫酸氢氯吡格雷的衍生物及其制备方法；还有国外企业申请人IRM 责任有限公司，主要涉及硫酸氢氯吡格雷的衍生物及其制备方法。国内申请量较多申请人北京阜康仁生物制药科技有限公司、浙江华海药业股份19有限公司、鲁南制药集团股份有限公司、天津红日药业股份有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司，分别拥有 511 件专利，主要涉及化合物的制备方法，异构体的拆分方法、组合物及其制备方法等。2.2.3. 5 原研公司和国外仿制药公司专利信息分析2.2.3.5.1 原研公司专利分析硫酸氢氯吡格雷原研公司赛诺菲公司在全球范围内分层次进行了严密的布局。赛诺菲公司共在全球范围内申请了 28 项专利族，如下表所示。该公司专利申请可分为两个阶段：第一个阶段为该药物 1998 年上市以前，专利保护了硫酸氢氯吡格雷的化合物、衍生物和用途等核心和基本专利，数量较少，专利申请的时间间隔较长约 2-3 年；第二个阶段为该药物上市以后，专利保护主要集中在组合物、化合物的制备方法、化合物晶体和换控释制剂等外围和后续专利上，这个阶段专利数量迅速增加，专利申请