欧盟儿童用药注册管理规定研究

I摘 要研究背景：儿童用药匮乏是个全球性问题，儿童合理用药现状堪忧。目前，儿科用药问题已经引起国家及监管部门的高度重视。药品注册作为药品上市前的关键环节，对保障药品安全、有效、质量可控及可获得性起到重要的作用。欧盟经过多年的探索实践，已形成了较为完善的儿科药品注册管理体系。通过学习和借鉴欧盟儿童用药注册管理的先进经验，为我国儿童注册法规的建设和完善提供参考。研究目的：在全面梳理欧盟儿科用药注册管理规定的基础上， 研究其政策作用特点及效果， 并结合我国儿科用药注册管 理 现状， 对建立和完善我国儿科用药注册管理规定提出建议。研究方法：采用比较分析法，结合我国儿童药物注册管理现状，分析研究欧盟儿童药物注册法规的发展历程、机构设置、法规内容及绩效特点。采用文献综合分析法通过查阅国内外有关儿童药物注册法规研究的文献，分析和整理出目前对该课题的研究现状，提出本论文的研究思路。研究结果：通过对欧盟儿童用药注册管理法规的研究，说明相对完善的欧盟儿童用药注册管理规定对儿童用药的注册起到了积极作用，儿童用药注册数量有明显的提升，儿童临床数据得到丰富，儿童用药的可及性得到加强。目前，我国儿童用药注册法规体系尚不健全，儿童用药研究法规及技术体系尚未建立，需要采取措施加以建立和完善。研究结论：通过对欧盟儿童用药注册管理规定的研究，结合我国儿童用药注册管理的现状，提出了完善我国儿童用药注册在法律法规、部门规章、技术指导原则、激励政策等方面的建议。关键词：欧盟；儿童用药；注册管理 IIStudy on Pediatric Drug Registration Supervision Regulation in European Union AbstractBackground: The deficiency of drugs for children as a global issue makes the rational use of drugs for children a big concern. Currently, the government and supervision department have paid more attention to the rational use of drugs for children. Drug registration, as a critical checkpoint before the products are on the market, plays an essential role to guarantee the drug safety, efficacy, quality control and availability. A relatively more ameliorated regulation system for registration of drugs for children was established in European Union through the exploration and practice during the past many years. It also provides the references for the construction and improvement of the regulations for registration of drugs for children in China.Objective: The proposal will be offered regarding to the establishment and improvement of the policies for registration of drugs for children, based on the evaluation of policies made by European Union as well as the current policies enforced in China.Methods: By systemically comparing the policies and regulations for registration of drugs for children between European Union and China, the characteristics of these policies and regulations will be analyzed. The literature review on the researches conducted internationally and domestically on the very topic will help to generalize the current situation and conceive a research idea of the project.Results: The European Union policies and regulations of drugs for children are relatively more ameliorated manifested by the studies, which positively contributed to the registration of the drugs for children. This, in turn, significantly increased the registration number. Currently, domestic regulations desire improvement, with the regulations and technologic system of drug development to be established. Conclusions: Based on the regulations for registration of drugs for children in European Union, some proposals have been offered regarding to improve the laws and regulations, rules of officers, instruction principles and incentive policies. Key words: European Union; drugs for children; Supervision of registration目 录III第 1 章 绪论 .11.1 研究背景 .11.1.1 我国儿童用药的现状分析 .11.1.2 我国儿童用药注册管理现状分析 .31.1.3 研究背景分析 .71.2 国内关于欧盟儿童药品注册法规研究的综述 .71.3 研究意义与目的 .91.4 研究思路与方法 .91.4.1 研究思路 .91.4.2 研究方法 .9第 2 章 欧盟儿童用药注册管理规定研究 .102.1 欧盟儿童用药注册法规的发展历程 .102.2 法规体系 .102.3 机构设置及职能 .112.3.1 管理部门 .122.3.2 科学专家委员会(Expert Committee) .132.4 欧盟儿童用药注册管理规定的主要内容 .142.4.1 儿科药品管理规定（PR） .142.4.2 儿童用药上市许可程序 .182.4.3 独占期 .252.4.4 欧盟儿童用药研发指导性文件 .272.5 欧盟儿童用药注册管理规定的绩效评价 .302.5.1 儿科委员会（PDCO）的成立推动了儿童用药的发展 .312.5.2 更多的药物开展儿童临床研究，丰富了儿童临床研究数据 .322.5.3 儿童药物可及性增加 .332.6 欧盟儿童用药注册管理规定特点分析 .342.6.1 相对完善的管理体系 .342.6.2 专门的审评机构 .342.6.3 有效的支持措施 .342.6.4 完善的配套技术支持文件 .352.6.5 建立绩效评价管理 .352.7 我国与欧盟儿童用药注册管理规定比较分析 .352.7.1 法规体系 .352.7.2 机构设置 .36IV2.7.3 支持措施 .36第 3 章 完善我国儿童用药注册管理的建议 .383.1 我国儿童用药注册管理规定存在的主要问题分析 .383.1.1 儿童用药注册法规缺失 .383.1.2 儿童用药临床研究基础薄弱 .383.1.3 我国药品审评人力资源不足 .393.1.4 缺少激励政策 .393.2 建议 .403.2.1 尽快启动我国儿童用药注册法规建设工作 .403.2.2 加强儿童用药审评人力资源建设工作 .403.2.3 在药品注册管理办法中增订儿童用药注册内容 .413.2.4 完善我国儿童用药技术支撑体系 .423.2.5 建立激励机制 .433.2.6 在儿童用药注册中先行先试 QBD（Quality by Design）的研发审评理念 .44第 4 章 结论和讨论 .454.1 结论 .454.2 讨论 .46参考文献 .48致 谢 .531第 1 章 绪论1.1 研究背景1.1.1 我国儿童用药的现状分析长期以来儿童用药大多未经儿童临床试验研究,其用药依据多来自成人药物临床试验。但儿童的生理机能,尤其肝、肾、神经和内分泌功能,与成人有较大差异,药物代谢动力学和药效学有其自身规律。对许多药物的吸收、代谢、排泄和耐受性差，儿童新陈代谢旺盛，血循环时间较短，肝肾功能尚不成熟，一般对药物排泄较快；在不同的发育阶段对药物的反应也不一样。由于缺少儿童用药临床数据, 医生通常依据自己的判断与经验决定某药是否可用于儿童及使用的具体剂量，在儿童用药中超说明书使用较普遍。据统计，随机抽查年龄范围在38天15岁之间的儿童用药处方10000张，各年龄段人数及没能按生产规格用药情况见表1。表1 各年龄段未按生产规格用药情况年龄 患者数 患者占比 不能按生产规格用药人数 不能按生产规格用药比例1 岁 1738 17.38% 1642 94.47%1-2 岁 1716 17.16% 1460 85.08%2-3 岁 2356 23.56% 2068 87.78%3-4 岁 1642 16.42% 1386 84.42%4-5 岁 1077 10.77% 757 70.29%5-6 岁 450 4.50% 289 64.22%6-7 岁 320 3.20% 181 56.56%7-8 岁 200 2.00% 53 26.50%8-9 岁 256 2.56% 32 1.25%9 岁 245 2.45% 0 0来源：成琳，林海.医药经济报2010年11月26日A03 版 表1说明在儿童用药中，未按规格使用的比率平均大于50%，且年龄越小该现象越严重。在1岁的婴幼儿中，未按生产规格用药的比率大于90%，1-3岁儿童中未按生产规格用药的比例大于85%。说明目前在我国儿童用药中，未按生产规格用药的现象较严重。据2009年重庆市儿童医院对其门诊346份处方的调查结果分析 1,仅有67.9%的药品明确标注了儿童用法用量。张伶俐 2等回顾性调查了2010年四川大学华西第二医2院儿科门诊患儿超说明书用药现状，抽取门诊儿科处方2640张，分析处方用药医嘱8588条，涉及药品329种。按处方、用药医嘱与药品种类计，超说明书用药发生率分别为76.59%、40.88% 、83.89%。超说明书用药类型主要包括未提及儿童用药信息（35.57%）、适应症（25.44%）和剂量（25.31%）3 种。超说明书用药发生率居前2 位的年龄段为新生儿（54.35%）和青少年（49.64 %）。用药医嘱数居前4 位的超说明书用药种类依次为：呼吸系统用药（48.12%）、中成药（48.12%）、消化和代谢系统用药33.36%）、全身用抗感染药（16.27%）。全院门诊各年龄段患儿超说明书用药的风险无差异，基本药物、处方药物可能存在更高的超说明书用药风险。这一方面反映了药品说明书中儿科用药信息缺乏，另一方面也提示急需国家出台相关法律法规或指南，以规范我国可能日趋严重的超说明书用药行为，并通过促进儿童药物临床试验以提供更多用药证据，鼓励研发和生产儿童适用药品和剂型，建立我国儿童基本药物目录等多种手段，保障儿童用药安全和规避医师职业风险。由于缺少儿童用规格和剂型，导致儿童准确用药难以保证。张伶俐 3等举例儿童抗癫痫药拉莫三嗪，起始用药剂量约3mg，而市售拉莫三嗪片规格为 25mg或50mg/片，故患儿单次用药剂量为1/8片或1/4片，由于片剂难以准确分剂量使用，在片剂分割的过程中往往造成剂量的不准确，存在安全隐患。刘菁等 42011年对北京儿童医院113种儿童用口服中成药调查显示，高达27.43%的药品说明书建议的最低给药剂量小于最小包装剂量，导致这些药品必须分剂量使用。统计显示，我国儿童常使用成人规格的注射剂，使高达60%的儿童针剂处方存在浪费，10% 的处方浪费金额超过处方本身费用一半以上 5。我国患病儿童占总患病人口的 20左右，据统计，儿童服药不良反应率达到12.9，新生儿是 24.4，而成人只有 6.9。国内市场 90的药物都没有儿童剂型 6。据报道，在我国市场上流通而且较为常用的 3000 多种药品中，儿童处方药所占比重不足 3%，难以满足临床需求，很多医院设有儿科门诊，但用于儿童的药物却很少。国内很多药物上报审批时，使用的是外国对此药物的儿童临床试验资料，但国外儿童体质与我国儿童不同，临床研究结果也可能存在差异，如果完全照搬存在很大风险 7。儿童专用规格剂型少、临床研究数据少、超说明书使用较常见、不良反应发生率高是目前我国儿童用药面临的主要问题，儿童用药注册管理法规的缺失是引起该问题的主要原因之一。31.1.2 我国儿童用药注册管理现状分析1.1.2.1 法规体系 8自 1985 年我国首部药品管理法颁布实施以来，我国的药品注册管理法规经历了不断的补充、修订和完善，逐步将药品注册管理法规从简单、粗放的条款模式发展成为当前具备一定科学性和系统性的体系模式，并一定程度上兼顾了社会、政治、经济和文化等方面的因素，构成了相对独立的药品注册管理法规体系。初步建立了以中华人民共和国药品管理法为法律基础，以药品注册管理办法为核心，以指导文件和指导原则为技术指导的药品注册管理法规体系。当前我国的药品注册法规体系见表 2。表 2 当前我国药品注册法规体系国家法律 中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国行政许可法。行政法规 中华人民共和国药品管理法实施条例。部门规章 药品注册管理办法、药品非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等。规范性文件 新药注册审批管理规定、药品注册现场核查管理规定、药品技术转让注册管理规定、国家食品药品监督管理局药品特别审批程序等。指导原则 截至 2012 年 12 月，已颁布包括化药、中药及天然药物、生物制品和综合学科的指导原则 101 条，审评一般原则 6 条，技术标准和技术要求 13 条。中华人民共和国药品管理法第二十九条、三十条和三十一条为药品的注册监管提供了法律依据；中华人民共和国药品管理法实施条例第二十八条至第三十三条对药品注册监管做了进一步规定；药品注册管理办法则对药品注册从操作层面进行了详细的规定。由此可见，当前我国的药品注册管理法规体系已经具备了一定科学性和系统性，并显示了初步的系统监管功能。但在我国的药品注册法规体系中，目前尚未建立儿童用药注册的相关法律法规。1.1.2.2 监管机构我国药品注册的机构设置如图 1-1 所示，国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，其下的药品注册司是具体负责该项工作的部门。药品审评中心负责药品注册中的技术审评，药典委员会负责组织编纂中华人民共和国药典及制4定、修订国家药品标准。省级药品监督管理部门及药检所则负责形式审查、初审、现场核查、质量标准复核及样品检验等工作。国家食品药品监督管理局（SFDA）省级食品药品监督管理局政策法规司 药品注册司 药典委员会 药品审评中心 业务管理部人力资源与信息部（党总支办公室）研究与评价部保障部生物统计学部化药临床二部药理毒理学部化药药学一部（新药药学）中药民族药药学部中药民族药临床部化药药学二部（仿制药药学）化药临床一部生物制品药学部图 1-1 我国药品注册监管结构图1.1.2.3 新药注册审批的一般程序我国的药品注册审批采取“两报两批制” ，即我国对药物进入临床研究进行严格审批。药物进入临床试验（包括生物等效性试验）必须获得 SFDA 批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）；申请人完成临床研究后，向所在地省级食品药品监督管理局如实报送有关资料，省级食品药品监督管理局对药品临床申报资料进行形式审查和现场考核后，再报 SFDA 审批。申请者获得批准文号后才可5将所申报药品上市销售 9。1.1.2.4 新药注册审批的特殊程序为鼓励创新、有效控制风险,药品注册管理办法对创新新药以及治疗疑难危重疾病的药物等四类新药给予了明确的鼓励政策。国家食品药品监督管理局( SFDA )于2009 年 1 月 7 日颁布实施新药注册特殊审批管理规定，规定了新药注册特殊审批的条件、程序和要求, 明确了申请人拥有的权利和需承担的义务。1.1.2.4.1 特殊审批的适用范围药品特殊审批是指对药品实行有别于一般审批的特殊政策，在保证药品安全有效地基础上加快审批进程，以促进新药研发，提高公众对药品的可获得性。我国药品特殊审批的实施范畴包括：（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（3）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。1.1.2.4.2 特殊审批的方式特殊审批不仅仅是审评速度的加快（临床试验缩短了 10 日、新药生产缩短了30 日），更是审评方式的改变。对于符合条件的新药注册申请，SFDA 采取早期介入、优先审评、多渠道沟通交流、动态补充资料等方式，以提高审批效率。对符合规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由SFDA 药品审评中心组织专家会议讨论，确定是否实行特殊审批。药品进入特殊审批后，药品审评中心会指定审评人员早期介入，跟踪、固定审评。同时建立专用通道，对申报的资料优先进行审评，并允许申请人动态地补充资料。此外，在临床研究和注册审评的过程中，申请人随时可以申请会议讨论，就试验中的一些重大安全性问题、临床试验方案、阶段性临床试验结果向审评中心提出交流沟通申请。药品审评中心会在规定时间内安排申请人与相关审评人员进行交流沟通。交流沟通可采用视频、电话会议、圆桌会议等形式。（见图 1-2）6新药特殊审批申请审评中心审评指定审批人员临床试验进行注册资料审评SFDA 行政审批多渠道沟通交流早期介入动态补充资料专业通道图 1-2 特殊审批流程图1.1.2.4.3 特殊审批的积极影响新药特殊审批程序的建立和实施，对降低新药研发成本、加快研发进程和审评速度均会有明显的推动作用 10。（1）提高新药研发效率在新药开发过程中开展必要和及时的交流沟通，及时解决新药开发的关键技术问题，从源头上避免研发者走弯路。使新药研发者按照新药研发的一般规律，解决合适阶段的关键问题，节约时间和成本。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心对 2012 年化药 IND 品种首轮审评结束所需时间的分析结果表明：自 2012 年 1月 1 日至 2012 年 12 月 10 日共完成化药 IND（包括化药注册分类 1 类和 2 类）品种首轮审评并已有结论（结论包括会议讨论、发补、批准、不批准） 。1 类药大部分用时在 8 个月以内（72%） ，以 6-7 月居多（45%） ，5 月以内占 11%，用时超过 9 月的品种（15%）多数为复方和改变给药途径等申请。（2）提高新药研发的成功率在了解审评部门对新药研究技术要求的审评标准或要点，掌握新药上市的终点指标要求的基础上，研发单位的研究活动会更有针对性，其研发的新药也更有机会7及时得到政府部门的批准上市。从长远意义来看，药品特殊审批制度将对推动国内创新药物研发产生积极意义，鼓励企业把精力投入到完全创新的药物上来，从而抑制低水平重复生产的现象 11。1.1.2.5 小结我国药品注册法规经过近 30 年的发展，已初步建立了以中华人民共和国药品管理法为法律基础，以药品注册管理办法为核心的我国药品注册管理法规体系。但在目前的法规体系下，我国尚未建立儿童用药注册的相关法规，儿童用药的注册一般按照成人药品的注册程序和要求执行。为了鼓励创新，国家制定了特殊审批政策，但该政策未涵盖儿童用药注册审评。1.1.3 研究背景分析我国儿童用药注册监管法规缺失和不完善、儿童临床试验难度大等原因造成儿童药品品种、规格及剂型少，儿童用药说明书不规范，临床试验数据缺乏，超标签用药等问题。这些问题均严重威胁到儿童用药健康。目前儿童用药问题已经引起国家的高度重视，2011 年国务院发布的中国儿童发展纲要（20112020 年） 12明确提出“鼓励儿童专用药品研发和生产” 。 国家药品安全 “十二五”规划提出“ 鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型研发” 13。2012 年 5 月 28 日，国家食品药品监管局组织召开了儿童用药安全座谈会 14。与会专家以及相关制药企业、医疗机构的代表一致呼吁：为了儿童的健康和未来，相关部门应综合协调、制定组合策略，推动儿童用药的开发和安全使用，确保儿童用药安全，给儿童药物更好的“未来” 。2013 年 2 月 26 日，国家食品药品监督管理局发布了关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见的通知。通知中明确提出了鼓励研制儿童用药的相关措施。在此背景下，学习和借鉴发达国家的先进经验以及值得吸取的教训，避免走不必要的弯路。通过对欧盟儿科药物注册法规的研究，结合我国儿童药物注册法规的现状，寻求欧盟儿童用药注册法规对我国法规建设和完善的借鉴意义，为我国儿童注册法规的建设和完善提供建议和参考。1.2 国内关于欧盟儿童药品注册法规研究的综述以“欧盟 ”及“儿童药品注册”为关键词及以“欧盟”及“ 药品注册”为关键词，利用8中国知网数据库进行全文检索，均未检索到相关文献。以“欧盟”及“药品注册”为关键词，利用中国知网数据库进行全文检索，在 1991年至 2012 年间，共检索到 23 篇相关文献。文献多集中在 2005 年以后，在 23 篇文献中包括硕士论文两篇，与中药和植物药相关的文献 12 篇。以“欧盟”及“儿童药品注册”为关键词，利用中国知网数据库进行全文检索， 结果检索到 3 篇相关文献。目前的研究大多集中在中药或植物药在欧盟注册方面的研究，且研究目的多以如何进入欧盟市场为主。共有3篇文献对欧盟的药品注册进行了研究，张欣涛 15等通过对EMA药品注册管理中的优点和缺点进行分析，认为 EMA审评体系较为便利灵活, 但也存在中央程序僵化、管理资源重复浪费等问题。翁新愚 16对参与欧盟药品注册的有关机构及“ 集中注册程序 ”、“相互认可注册程序” 进行了简要分析。陈慧 17的硕士论文 中国与欧美新药注册审批制度比较对我国和欧美新药注册审批制度进行了比较，提出了我国现行新药注册审批制度的一些问题。通过比较研究，提出了法规体系、机构设置、审评程序、注册文件要求等方面的建议。与国外儿童药品注册相关的三篇文献中，杨志敏 18等通过调研国外药品注册管理相关法规和指导原则，分析了美国、欧盟、日本及韩国有关儿童药物审评审批的一些特殊政策和法规。研究表明一些发达国家均针对儿童药物开发的特殊性，就其研发及注册审评审批进行了不同程度的政策倾斜，以鼓励儿童药物的开发和研究。刘花 19等通过查阅资料，收集和总结世界卫生组织、欧盟和美国在儿童用药监管方面的政策措施，找出我国儿童用药监管方面存在的问题。提出我国儿童用药监管在法律政策、信息公开等方面存在不足，应进一步加强和完善。郑晓琼 20综述了国外儿童药品的监管现状，重点介绍了欧盟儿童用药的监管现状。纵览目前已发表的文献，有关欧盟药品注册的法规的研究文献多以中药或植物药的注册为研究对象，或只对欧盟药品注册的优缺点进行分析，缺少对欧盟药品注册法规的系统研究。3篇文献对国外儿童用药注册审评审批和监管进行了研究，但研究只涉及儿童用药激励政策或监管特点，未对欧盟儿童用药注册法规进行系统研究。本文通过对欧盟儿童用药注册法规的系统研究，评价分析其政策绩效，并结合我国儿童用药注册法规的现状，对我国儿童用药注册法规的完善和建设提出建议和参考。91.3 研究意义与目的欧盟作为儿童药物注册较为发达的地区，特别是近期颁布了一系列与儿童药物注册相关的法规政策，对激励企业对儿童用药研发和注册起到了积极性作用。法律法规的缺失阻碍了儿童合理用药水平的提高，我国儿童用药相关政策法规亟待完善。本论文以欧盟儿童用药注册相关管理规定为研究对象，对其进行全面梳理和特点分析研究，并结合中国儿童用药注册管理现状，寻求欧盟儿童用药注册法规对我国法规建设的借鉴意义，为我国儿童注册法规的建设和完善提供建议和参考。1.4 研究思路与方法1.4.1 研究思路通过对欧盟儿童药物注册管理法规体系、监管机构、法规内容进行分析研究，对其实施效果进行研究，并结合我国目前儿童药物注册的法规现状，对我国儿童用药注册法规的完善和建设提供建议和参考。具体研究思路见图 1-3。欧盟儿童用药注册管理规定法规体系绩效分析我国儿童用药注册管理现状借鉴建议机构设置法规内容图 1-3 研究思路1.4.2 研究方法1.4.2.1 比较法通过对欧盟儿童用药注册法规的系统研究，比较分析我国儿童用药注册法规存在的问题，结合欧盟儿童用药注册法规取得的成绩，为我国儿科药物注册法规的建立和完善提供参考。1.4.2.2 文献法通过查阅国内外有关儿童药物注册法规研究的文献，分析和整理出目前对该10课题的研究现状，制定本论文的研究思路。第 2 章 欧盟儿童用药注册管理规定研究2.1 欧盟儿童用药注册法规的发展历程欧盟儿童用药立法始于 1997 年欧盟委员会在欧洲药品局（EMA ）组织了一次专家圆桌会议，讨论儿童用药问题。会议认为有必要加强立法并引入儿童药物开发的激励机制。1998 年欧盟参与 ICH 中儿童药物临床指南的讨论， 2000 年，ICH 成员国完成儿童临床研究（Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population）指南（ICH E11） 。2001 年欧盟将 E11 作为欧盟儿童临床研究指南。2000年12月，欧洲健康委员会要求欧盟委员会采取措施改进欧盟儿童使用未授权药品问题。2002年，欧洲委员会协商提出了为儿童提供更好用药（Better medicines for childrenproposed regulatory actions on paediatric medicinal products）议案。2006 年 12 月欧盟通过儿科药品管理规定 （The Pediatric Regulation，PR）提案 21，该条例于 2007 年 1 月 26 日正式生效。根据该条例，自 2008 年 7 月 26 日起，所有新药申请必须提交儿科临床研究计划（Pediatric Investigation Plan，PIP)；自 2009 年 1 月 26 日起，新适应证、新处方、新剂型的补充申请也必须包括 PIP。该法规的制定和实施确立了欧盟儿童用药注册审批的立法框架。表 3 欧盟儿童用药注册法规的重要事件1997 1998 2001 2002 2006 2007召开圆桌会议 参加 ICH 讨论实施 ICH E11 指南启动立法计划 通过儿科药品管理规定实施儿科药品管理规定2.2 法规体系条约（Treaty）是欧盟内最高的法律，是欧洲一体化的法律基础。欧盟国家法规体系由高到低依次为：法规（Regulation）、法令（ Directive）、通知（Notice）和指南（Guideline） 。法规（Regulation ）具有强制性，由欧盟 议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。其法律义务成员国必须遵守。其确定了 EMA 的法律地位，11确立了由 EMA 集中审评药品，欧盟统一市场准入的规定。法令（Directive ）是属于指导性法律框架，此类法规需要各成员国立法将其内容转化为国内法来执行。通知（Notice）是指在法规规定不够明确时，对法律条例进行解释一种形式。指南（Guideline）主要包括一般技术指导原则，不具有强制约束力，不要求必须遵守。欧盟儿童药物注册相关的法律法规见表 4：表 4 欧盟儿童药物注册相关的法律法规名称和颁布年限 类型 主要内容临床试验规范Good Clinical Practice 22（2001）法令 提供了儿童临床试验的关键性保护措施。儿科药品管理规定（The Pediatric Regulation, PR） 23 （2006） 法规确立了欧盟儿童用药注册的立法框架。儿科药物临床研究技术指导Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 24（2001） 指南为正确、有效、安全和符合伦理道德的开展儿科临床研究提出了详细的指南。PIP 研究指南Guideline on the format and content of applications foragreement or modification of apediatric investigatio