中欧美药监机构对我国制药企业GMP检查对比研究

I摘 要研究背景：我国政府历来非常重视药品监管体制的建设、改革和完善。当前，伴随着新版中国GMP（2010修订）以及国务院国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知国发20125号颁布、实施，中国药品监管的改革及药品质量的提升处在了一个千载难逢的机遇。但与欧美相比我国药品监管的基础较低，实施GMP的历史较晚，所以认真、系统地整理、比较分析中欧美在GMP检查方面的差异，根据中国国情进而改进我国GMP检查质量和监管水平就成为一项非常有意义的事情。研究目的：本文希望通过总结，研究中欧美对我国制药企业 GMP 检查政策与现状（制度） ，梳理并分析中国与欧美在中国 GMP 检查的法律依据，检查机构，检查方式，检查报告以及持 续 符 合 性 和 数 据 库 处 理 等方面具体做法，并借鉴欧美等国家成功的经验，结合我国实际情况就提高我国药品 GMP 检查水平和药品质量提出改进意见和建议。研究方法：本文首先通过文献搜集法和总结分析法搜集中国与欧美关于药品GMP 检查的相关法律法规体系、检查方式、检查报告及持 续 符 合 性 和 数 据 库 处 理等方面的资料，归纳出中国与欧美在上述方面的差异和我国药品 GMP 检查存在的问题。最后，对完善我国药品 GMP 检查制度提出一些建议。研究结果：我国与欧美在药品监管和 GMP 立法以及体制方面的差异，导致了三者在 GMP 检查方式、检查报告等方面的不同，通过相对比较可凸显我国 GMP 检查诸多方面的不足，有针对性地完善不足是提升我国 GMP 检查水平的有效途径。研究结论：借鉴欧美的成功经验，改革我国药品准入制度，提升 GMP 的法律水平，完善 GMP 检查配套法规指南，提高 GMP 检查的透明度和监管力度，对于提升我国药品监管的水平，树立良好国际形象具有深远的意义。II关键词：中欧美；GMP 检查；对比研究Comparative Study of GMP Inspection for Chinese Pharmaceutical Enterprises by Chinese, European and USAs Regulatory AgenciesStudy background: Chinese government constantly focuses on the establishment, reform and improvement of regulatory policies on drug management. Currently, with the issuance and implementation of revised regulations and policies on Good Manufacturing Practices (GMP) and the 12th five-year plan of drug safety published by the State Council, there is a rather rarely good opportunity for Chinese regulatory agency to reform its GMP policy in drug regulation system to ensure drug manufacturing quality. We have to understand that China has a related short history to implement GMP regulation on drug manufacture compared to that of European and USA regulations. Therefore, it is very important to study and systematically analyze regulation and policy currently implemented in EU and USA as to improve current Chinese regulations on GMP inspection and drug manufacturing. Study purpose: In this paper, the current GMP inspection policy and practice for Chinese pharmaceutical enterprises among China, Europe and USA will be studied and then analyzed, including the practical approach based on the regulation, inspection authority, inspection strategy, inspection report, consistent compliance and database management. Based on the results of study and analysis, the positive experience will be learned to improve the current Chinese regulation for GMP inspection and drug manufacturing quality.Study approach: Studying GMP regulations and policies from China, Europe and USA and analyzing the critical differences between these regulations.Study results: Identifying the positive and negative aspect of GMP regulation based on the analysis of the regulatory policy, and providing study results for consideration of future improvement. Study conclusion: As the results of comparison and analysis, any Euro-America successful experiences should be considered to improve our current regulation on drug surveillance system, drug manufacturing and GMP inspection, as well as enforcement.Keywords: China Europe USA, GMP Inspection, Comparative Study目录III第 1 章 引言 .11.1 研究背景 .11.2 研究的目的和意义 .11.3 相关概念确定 .11.4 研究的方法 .21.5 研究结果 .2第 2 章 中国药品 GMP 检查制度 .22.1 中国药品 GMP 监管法律法规及监管机构 .22.2 中国药品监管体制及 GMP 认证检查 .42.3 检查依据和检查方式 .62.4 检查报告 .72.5 持续符合性与数据库处理 .8第 3 章 美国 GMP 检查 .93.1 美国药品监管的发展 7 .93.2 美国药品监管的法律依据 .103.3 美国 GMP 检查体制背景介绍 .103.4 检查机构 .123.5 GMP 检查的目的和依据 .133.6 检查程序和支持性指南 .143.7 检查方式 .163.8 检查报告 .173.9 持续符合性与数据库管理 .18第 4 章 欧洲药品 GMP 检查 .194.1 欧洲药品立法及监管机构背景介绍 .194.2 欧洲药品立法的原则和进程 24 .214.3 欧洲关于 GMP 管理的法律法规及相关指令 .224.4 GMP 检查的法律法规依据和方式 .224.5 检查程序，以瑞典医药产品署药品检查为例 .234.6 检查报告 .24IV4.7 欧盟 GMP 数据库及违规管理 .26第 5 章 中欧美药监机构对我国制药企业 GMP 检查的比较分 析 .285.1 中国和欧美在 GMP 法规体系上的比较分析 .285.2 中国与欧美在 GMP 检查方式上的比较分析 .285.3 中国与欧美在 GMP 检查报告上的比较分析 .295.4 中国与欧美在 GMP 持续符合性和数据库处理比较分析 .30第 6 章 完善和加强我国 GMP 检查的建议 .316.1 完善药品准入制度，明确 GMP 法律地位 .316.2 健全 GMP 相关配套技术规范与指南 .326.3 优化检查报告、检查发现，提高检查结果的透明度 .326.4 完善监管数据库建设，提高监管力度 .33第 7 章 结论和讨论 .33参考文献 .351第 1 章 引言1.1 研究背景药品作为一种特殊的商品，其质量的好坏，安全有效与否关系到人们的生命和身体健康，无论是药品批准前的检查，还是作为药品准入的门槛，GMP 检查都发挥着非常重要的作用。纵观全球药品 GMP 的监管模式，我国的 GMP 检查存在的问题也逐渐显现，与发达国家还有明显的差距，借鉴成功经验，取长补短不失为一个有效的途径，并且借助国家医药“十二五” 规划和新版 GMP 实施的有利背景，改善和提升我国 GMP 检查水平既有挑战又有机遇。1.2 研究的目的和意义通过相对比较，分析和总结，研究中国与欧美现行 GMP 检查政策与现状（制度），梳理并分析中欧美药监机构在我国 GMP 检查的法律依据，检查机构，检查方式，检查报告及持续执法和数据库处理等方面具体做法，并借鉴欧美等国家成功的经验，就提高我国药品 GMP 检查水平和监管力度提出改进意见和建议。1.3 相关概念确定药品：现行的中华人民共和国药品管理法中关于“药品” 的定义为“用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能与主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等”，而美国“ 药品”（Drug Product）是指制剂，欧盟“ 药品”也指制剂。GMP：是英文 Good Manufacturing Practices 的缩写，中文译为“良好生产质量管理规范”，最初是由美国坦普尔大学 6 名教授编写制订，它是一套在药品生产过程中实施质量管理的科学、系统的管理规范。20 世纪 60-70 年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用。中国自 1988 年正式推广 GMP 标准以来，先后于 1992 年，1998 年和 2010 年进行了三次修订。GMP 检查 ：对药品生产质量管理符合性、系统性的科学评价。21.4 研究的方法通过文献搜索及总结分析法搜集中国与欧美关于药品 GMP 检查的相关法律法规体系、检查方式、检查机构、检查报告以及持续执法和数据库处理等方面的资料。1.5 研究结果通过研究和分析,归纳出我国与欧美在药品监管体制和 GMP 立法等方面的差异，以及我国药品 GMP 检查存在的不足之处。最后，对完善我国药品 GMP 检查制度提出改进建议。第 2 章 中国药品 GMP 检查制度2.1 中国药品 GMP 监管法律法规及监管机构2.1.1 中国 GMP 发展历程 1 1982 年 中国医药工业公司制定了我国第一部行业性的 GMP（试行本） 1984 年 国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的 GMP 1985 年 经修改，由原国家医药管理局作为行业的 GMP 要求正式执行 1988 年 卫生部以(88)卫药字第 20 号文件颁布了我国第一部法定的 GMP 1992 年 卫生部以第 27 号令颁布了修订的 GMP 1998 年 国家药品监督管理局以第 9 号令颁布 GMP（即 1998 版） 2010 年 卫生部以第 79 号令颁布了最新修订的 GMP（即 2010 版）2.1.2 我国药品 GMP 检查法规体系结构 法律基础 中华人民共和国药品管理法 行政法规 中华人民共和国药品管理法实施条例 部门规章 药品 GMP 认证管理办法 规范性文件 药品生产质量管理规范 技术指导原则2.1.3 我国药品监督管理机构3我国对药品监督管理机构分为国家药品监督管理部门和地方（省和省以下）药品监督分级管理体制。根据十二届全国人大一次会议通过的国务院机构改革和职能转变方案，原国家食品药品监督管理局现已更名为国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA），国家总局依据监管的行政和技术分工又分为监督管理机构，即内设机构，如药品注册司，药品安全监管司和技术监督管理机构，即直属事业单位， 如药品审评中心和认证管理中心。药品安全监管司和药品安全监管处分别是国家药监局和省级药监局的内设机构，国家总局药品认证管理中心和省级药监局药品审批认证中心分别是两者的直属事业单位。药监局通过以上内设机构和直属单位的行为行使药品 GMP 认证的行政权力。以国家总局药品GMP 认证程序为例，国家总局安监司具体负责对企业申请材料的形式审查、对局药品认证管理中心提交的审核资料(包括技术审查和现场检查资料及其审核意见)的再审核和批准发证前的公示；国家总局局药品认证管理中心具体负责企业申请材料的技术审查、选派认证检查组、对现场检查报告的审核。依据药品认证管理办法、药品认证工作程序等规范性文件在内设机构和直属事业单位中对药品 GMP 认证过程中的权限分工进行规定。根据中华人民共和国药品管理法实施条例第二章第五条的规定“省级以上人民政府药品监督管理部门应当按照药品生产质量管理规范和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作；符合药品生产质量管理规范的，发给认证证书。其中，生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责”。4图 2-1 国家食品药品监督管理总局组织机构图 22.2 中国药品监管体制及 GMP 认证检查中国药品监管一系列法律法规形成了“药品生产许可药品注册批准文号药品 GMP 认证检查”的监管体制。2.2.1 药品生产许可作为药品监管的首要门槛，药品生产许可的规定包括：中华人民共和国药品管理法(2001 年修订) 第七条规定， “开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证 ，无药品生产许可证的，不得生产药品；中华人民共和国药品管理法实施条例 （国务5院令第 360 号）第二章 药品生产企业管理，第三条“开办药品生产企业，应当按照下列规定办理药品生产许可证：（一）申办人应当向拟办企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提出申请。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门应当自收到申请之日起 30 个工作日内，按照国家发布的药品行业发展规划和产业政策进行审查，并做出是否同意筹建的决定。 ” 此程序作为药品准入的初步评估。2.2.2 药品注册（药品批准文号管理）依据药品注册管理办法 ，拟进行药品生产者需要向国家食品药品监督管理局提出注册申请，国家局对拟上市的药品的安全性、有效性、质量可控等进行审查，并做出是否同意其申请的结论，同时根据药品管理办法第三十一条规定， “药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。可见， 药品生产许可证和药品批准文号是由法律设定的准许生产药品的两项行政许可。按照药品注册管理办法的规定，在进行药品的注册申报过程中药品申报企业也要经过认证管理中心的现场检查 3，其目的是查清规定的药品申请人申报并经审评中心核定的生产处方和工艺批量生产的可行性，并保证药品注册生产现场的活动符合药品GMP及其它相关法律法规的规定。2.2.3 药品 GMP 认证检查在完成药品生产许可和药品注册取得批准文号后，还有GMP认证检查这一最重要的环节。我国药品管理法第九、六十八、七十九、九十四条， 药品管理法实施条例第五、六、七、六十三条，以及药品生产监督管理办法 、 药品注册管理办法等行政规章中均有关药品GMP认证的条款， 药品生产质量管理规范认证管理办法 ， 药品GMP 飞行检查暂行规定等规范性文件构成了我国现行药品GMP认证检查制度。药品 GMP认证由此成为对药品生产企业监督检查获批的一种手段，是对药品生产企业实施GMP情况的检查认可的过程。6图2-2 国家食品药品监督管理总局药品GMP认证检查简图但是，对于上述的“三位一体”的药品监管模式，可能存在准入标准的重复设定和可能造成的企业资源浪费等问题，例如在办理药品注册以获取批准文号的过程中，需要申报批的产品资料，如果注册资料经审评符合要求，认证中心需要对申请企业进行生产现场检查，在最后的GMP认证过程又对现场进行检查，所以企业要经过两次现场检查，这可能给企业造成人力、物力的浪费并增加监管成本，因此借鉴国外经验取消药品生产许可证制度，把GMP认证检查融入药品注册程序不失为解决当前问题的有效途径。2.3 检查依据和检查方式2.3.1 认证检查的依据 药品生产质量管理规范（2010 年修订，2011 年 2 月 12 日卫生部第 79号） 药品生产质量管理规范认证管理办法（2011 年 8 月修订、印发） 药品 GMP 认证检查结果评定程序 （征求意见稿，2011 年 6 月修订） 其他技术指南审核合格初审合格技术审核合格选派检查员审核意见形式审核合格申请 国家食品药品监督管理总局药品安全监管司国家食品药品监督管理总局药品认证管理中心确定检查组实施现场检查省级局企业现场检查报告公示无异议的，批准发证72.3.2 检查方式随着国家 2010 年修订版 GMP 的颁布，检查方式也发上了巨大的变化，如按系统检查和采用风险的方法进行现场符合性评价。通常检查组会在检查前要求企业提供年度质量回顾和产品工艺等关键信息，以评估企业的风险大小，进而确定检查人员及检查分工。到达企业后也会预先对主要的书面程序进行查阅，了解整体信息后再进行现场检查，风险意识和基于风险的方法贯穿整个检查过程，这种模式基本和欧盟的检查相同。2.4 检查报告新版 GMP 实施后，国家总局以及各地方局也相继出台了新的规定，其中包括使用检查记录本记录检查发现，并在结束 GMP 检查时向企业出具药品 GMP 认证检查报告，报告的内容包括基本信息，即检查的检查范围、日期，检查品种、剂型，检查依据（GMP），实际生产情况、检查小组工作情况的简述，以及企业的其它生产活动（如研究、开发），委托生产和委托检验的情况以及质量管理体系简述等。为配合新版 GMP 的实施，国家总局在 2011 年 6 月发布药品 GMP 认证检查结果评定程序（征求意见稿）规定了对企业药品 GMP 检查中发现的缺陷根据其风险进行分类的原则，在检查报告中对缺陷进行了分类，包括严重缺陷，主要缺陷，一般缺陷，其评定遵循以下原则 4： 所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关；所评定的风险与产品的类型有关。在报告的后给出检查结果的判定。检查结果分为“符合”和“不符合”，检查结果判定和相关风险有关，风险评估应综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类型。表 2-1 缺陷类型及情形描述 5缺陷类型 下列情形之一严重缺陷1) 对使用者造成危害或存在健康风险； 2) 与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格；3) 文件、数据、记录等不真实； 4) 存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行。主要缺陷1) 与药品GMP要求有较大偏离；2) 不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责； 3) 存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善8一般缺陷 不属于严重缺陷和主要缺陷，但偏离药品GMP要求的为一般缺陷通过查阅最近的 35 份GMP 认证检查报告发现，检查报告的内容较新版GMP 认证前有了很大的改观，详细记录了各个系统的情况，不足之处是未及时体现检查员的检查动作和与企业的互动性信息，检查报告未能完全体现检查信息载体的作用，这可能与检查报告在认证检查的信息备案和确定认证是否通过的裁决中所起的作用，与美国的检查报告（Establishment Inspection Report, EIR）的撰写以及检查员与药品评价研究中心执法办公室（Office of Compliance）间的沟通机制是有差别的。2.5 持续符合性与数据库处理GMP 不是检查的过程，强调持续的符合性，所以整个过程的符合性，包括事前的行政许可，事中的符合性评价和事后上市药品安全性等，相应的这些信息无论是对企业界还是公众都是非常重要的。2008 年 5 月 1 日中华人民共和国政府信息公开条例正式实施，为贯彻施行此条例，提高政府工作的透明度，为公民、法人和其他组织依法提供政府信息、数据，国家食品药品监督管理局编制了国家食品药品监督管理局政府信息公开指南以指导信息数据的公开发布。通过访问国家食品药品监督管理局总网站，发现与数据信息相关的专栏包括“信息公开、公众服务、许可服务、专题专栏和数据查询”等五大部分。表 2-2 国家食品药品监督管理局网站发布的主要信息数据 6类别 信息内容法规文件法律行政法规、部门规章、地方性法规和规章、工作文件、政策解读、其他。公告通告餐饮服务食品安全、保健食品、化妆品、药品、医疗器械等监督检查、检验检测结果信息，如：中药保护品种、药品行政保护公告、化妆品审批公告、保健食品审批公告、药品 GMP 认证、GSP 认证、GAP 检查公告、GLP 认证公告、质量公告、违法广告公告、互联网购药安全警示公告、批准临床研究新药公告、保健药品撤销文号公告、医疗器械行业标准公告、医疗器械注册证延期公告等。9类别 信息内容基础数据 药品、医疗器械、保健食品、化妆品、广告等。行政许可综合介绍、受理中心公告、行政许可文书式样、行政许可事项申办须知、送达动态、行政缴费信息、行政许可进度查询等。专题专栏集中整治行动、新修订药品 GMP、十二五规划、药品电子监管工作、深化医药卫生体制改革、 中国药典执行专栏、药品注册相关专利信息公开公示专栏、24 号局令执行专栏、28 号局令执行专栏、药品安全警示、医疗器械警戒、网上购药安全警示、曝光栏、产品召回等。其中，“基础数据”查询是最大数据查询系统，根据查询目的选择公众或专业查询，获取药品商品名名录，认证注册受理，GMP 证书状态，药品广告等各类分类目录，标准目录的详细信息。另外在国家食品药品监督管理局认证管理中心网站上也开设了公众服务数据查询系统，借此可以查询 GMP 认证受理，认证进度以及认证检查的公示信息（包括企业名称、认证范围、检查时间和检查员等）。通过查阅发现，在我国药品监管信息数据中，对认证状态和注册批文的信息较详尽，缺少GMP 检查的符合性及违法原始数据，而且信息多为静态的结果，缺乏监管动作。对于 GMP 认证采用公告的形式公布通过认证企业的名单和认证范围，没有公布所有企业的检查情况和结果，包括未通过认证检查的。即使通过认证检查也不能说明企业没有任何缺陷，当然有出于信息保密的原因，政府不能主动公开。不符合情况的发布对企业本身是警告，对业界也是一种引导，敦促业界自我完善，提高符合性水平，降低违规风险，最终保证药品质量。第 3 章 美国 GMP 检查3.1 美国药品监管的发展 7 1848 年：第一个旨在控制药品质量标准的联邦法律获得通过； 1906 年：第一药品法规纯净食品和药品法获得通过，确定药品官方标准； 1938 年：通过食品、药品和化妆品法，第一次要求药品安全性证据；10 1962 年：“ 沙利度胺” 灾难的发生， Kefauver-Harris 修正案获得通过，第一次要求药品药效证据并授权 FDA 对药品研究进行管理，并建立 GMP； 1984 年：通过Hatch-Waxman 法建立仿制药的批准途径； 1992、2003 和 2007 年：对食品、药品和化妆品法进行大幅修订，奠定美国药品监管体系。3.2 美国药品监管的法律依据在美国，管理药品的联邦法律主要有两部分构成 8，一是成文法(Statute)-联邦食品、药品和化妆品法( Food, Drug& Cosmetic Act, FD&C Act)，二是行政法(Administrative Law)-美国联邦法规（ Code of Federal Regulation, CFR） ，其中成文法由美国国会通过，而行政法则是贯彻执行法令的规定，并由公职人员设计，两者均具有充分的法律效力，成文法的含义只能由联邦法官解释。目前联邦法规分为 50个主题(Title)，其中第 21 个主题是与药品和食品有关部分，而第 I 章美国食品和药品管理局，健康和人类服务部项下的分章（Subchapter） C-药品: 总论下的 Part 210 - 药品生产，加工，包装或储存 CGMP 和 Part 211 成品药 CGMP 就是我们所称的药品 CGMP9，目前的 21 CFR 210 和 211 是美国联邦法规专门为制剂药品制定的 CGMP。美国联邦法规也同样要求原料药生产应符合 CGMP。因为美国联邦法规中没有具体原料药生产的 CGMP 所以 FDA 按 ICH Q7A 指南对原料药进行 GMP检查。3.3 美国 GMP 检查体制背景介绍与作为药品准入环节之一的中国GMP认证制度不同，美国没有单独药品GMP 检查制度，美国药品管理法对药品生产的准入控制主要是通过新药申请（New Drug Application, NDA）和简化新药/仿制药申请（Abbreviated New Drug Application, ANDA）的审评结果来实现的。FDA需要全面评价申报者提交的研究资料是否表明此种药物对其预期的用途而言是安全和有效的。作为批准过程的一部分，FDA还需要对药品生产企业进行cGMP现场检查，即批准前检查（Pre-Approval Inspection, PAI），以保证药物必须按照GMP的标准进行生产，在药品获得批准前，发现的任何生产缺陷都必须予以改正。也就是说cGMP检查是FDA药品审评和批准过程中不11可分割和重要的组成部分 10，美国的药品批准过程（以NDA为例）包括对临床前研究、临床试验数据和化学、生产及控制（Chemistry, Manufacturing and Controls，CMC）的审评，以此来来保证药品的安全性和有效性，并且通过对药品生产企业进行现场检查，来确保药品生产符合美国CGMP的法规要求。药品CGMP 的现场检查包括对人用药品、兽药的生产、生物制品的生产以及医疗器械的生产的符合性检查，而FDA局长直接管辖的法规事务办公室（ Office of Regulatory Affair，ORA）下设的现场检查处（Division of Field Investigation）和地区办公室 (District Offices) 负责安排检查人员具体实施这些检查。检查结束后，现场检查员会将他们的CGMP检查结果，包括发现的CGMP 缺陷和他们的建议提交给相应的专职中心，对药品而言，则为药品审评研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）的执法办公室 (Office of Compliance)。执法办公室将负责审阅检查员检查报告 (Establishment Investigation Report，EIR)，包括检查官发现并记录的CGMP缺陷 (FDA Form 483 Observations，即483表), 以及后续药品生产企业针对CGMP缺陷的回复信函等资料。药品生产企业对于检查员提出的cGMP缺陷的认识（如同意或不同意），缺陷原因的调查分析（Root Cause），以及采取的纠正行动和相应的预防措施(CAPA)等内容均应包括在缺陷表的回复信函中。按照上述程序，对于有关人用药物（原料药或制剂）生产设施的CGMP检查结果将会被提交到FDA的CDER，其执法办公室在审阅检查报告和评估企业的相应回复信函后，将会对该药物（原料药或制剂）的生产设施做出决定性的建议，此建议包括的类型有：该生产设施的CGMP符合性情况可以被接受；不可以被接受；建议药品申报（NDA或ANDA）暂不批，有待CGMP 的整改；或警告信等，这些建议可以与 CGMP检查员的建议一致或不同，由此可见CGMP检查是药品上市批准的必经环节和审查的必备内容。另外，在美国FDA的审评政策中并没有要求药品申报企业必须在药品注册申报批准前检查时已完成商业生产批的工艺验证工作。但在药品注册申报批准前的CGMP现场检查时，药品企业应有充分的产品研发数据向检查员证实并支持其具有产品商业批的生产能力。但是商业生产批的工艺验证必须在药品注册申报批准后，药品正式上市前完成，并且商业生产批的工艺验证结果必须与预定的质量标准相符合。由此可见，在注册批准前的CGMP检查之前完成商业生产批的工艺验证是药品12申报企业根据自己的具体情况所做的选择而非美国FDA的要求。对于原料药(API)而言，在美国执行药品主文件（Drug Master File, DMF）备案制度，但这并非是法规的要求。美国FDA对DMF 尚未被制剂厂家申报文件引用的原料药厂家不进行评审和CGMP现场检查，只有当药品申请人申报ANDA时，申报资料中引用到DMF，美国FDA才会采用启动CGMP的现场检查。3.4 检查机构成立于 1906 年的美国食品和药品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA），为美国健康及人类服务部管辖的联邦政府的直属机构，其总部设在马里兰州（Maryland ）的洛克威尔市（Rockville），主要由保护消费者安全的官员、科学家、医生等专业人士组成，其主要职能为负责对美国国内生产及进口的食品、膳食补充剂、药品、疫苗、生物医药制剂、血液制剂、医学设备、放射性设备、兽药和化妆品进行监督管理，涵盖了与药品有关的所有方面，与从事美国药品运营的公司息息相关，所以了解 FDA 的详细的组织结构，以及各部门的关系和运行模式对于制药企业及时了解 FDA 的最新政策、标准和指南以提高药品的批准和上市的进度至关重要。当前 FDA 由七个中心和两个办公室构成 11，其中与化学药品批准和 CGMP 检查有关的重要部门包括，法规事务办公室（ORA）, 药品评价和研究中心(CDER)及执法办公室(Office of Compliance)。13图 3-1 美国 FDA 组织机构图 123.5 GMP 检查的目的和依据按照药品批准程序，GMP 检查的目的，可以概括为如下三点 13： 核实企业14是否存在违法 CGMP 的地方；核实企业所有申报文件和现场文件记录中的数据是否相符、准确、完整和可靠；核实企业是否遵守申报文件中的承诺。而开展GMP 检查在美国食品，药品及化妆品法案（Food Drug and Cosmetic Act, FD&CA）第 501 款(a)(2)(b)中明确要求 “所有药品的生产均要严格符合 CGMP 的要求”。3.6 检查程序和支持性指南3.6.1 检查程序按照 FDA 对药品的监管模式，无论是对药品企业还是对原料药企业的检查都是由 NDA 和 ANDA 启动的，具体检查程序如图 3-3 所示：图 3-2 美国 CGMP 检查程序3.6.2 支持性法规和指南除了联邦食品，药品和化妆品法案(FD&CA)及美国联邦法规(CFR)外,FDA 为了强化自身的监管的一致性和执法力度，提高监管的有效性和透明度，同时引导制药工业界法规的符合性，在 FDA 内部以及 FDA 与业界间建立良好的沟通交流机制，FDA 先后颁布了许多监管符合性和操作指导性法规、指南。 符合性程序指南 14(Compliance Program Guidance, CPG)NDA/ANDA申报CMC审核 其他审核CDER执法办公室现场检查处各州的地区办公室EIR，483 信及反馈报告批准或暂不批准，有待cGMP的整改或WL整改；或警告信等改制药企业接受GMP检查15按照 FDA 的规定，CPG 为 FDA 人员充分获取信息以有效履行具体的职责提供指导和操作规范，但这些 CPG 并未授予任何人权利，可以使用替代的方法，只要其能够满足法规的要求即可，这些程序是为 FDA 人员指导的，在 cGMP 现场检查方面就包括 7356.832 等许多程序，以指导 FDA 检查员的工作。表 3-1 主要符合性程序指导手册(Compliance Program Guidance Manual, CPGM)手册名称 参考代码药品批准前的现场检查药品批准后的现场检查药品生产现场检查无菌产品生产检查药品重包装现场检查放射药品生产现场检查高压医用气体生产现场检查原料药生产的现场检查已颁执照的生物治疗药物生产的现场检查7346.832 7346.8437356.0027356.002A7356.002B7356.002C7356.002E7356.002F7356.00M 工业指南（Guidance for Industry）对于此类指南的地位，虽然 FDA 的表述为