注射用奥美拉唑钠可见异物和有关物质异常研究

I摘 要研究背景：注射用奥美拉唑钠在储存过程中出现可见异物超标，有关物质上升过快问题。研究目的：解决注射用奥美拉唑钠可见异物超标和有关物质上升过快问题，保证产品的安全性和稳定性。研究方法：基于参照药品分析，首仿药品分析，文献查询分析，问题药品分析以及风险评估出的高风险因素和中风险因素，设计了低温充氮和室温无充氮条件下药液稳定性试验、丁基橡胶塞与奥美拉唑钠相容性试验、灭菌后胶塞残余水分对注射用奥美拉唑钠稳定性影响的试验，对奥美拉唑钠溶液稳定性、丁基橡胶塞相容性、冻干后水分和有关物质的相关性进行研究。研究结果：低温充氮气保护的奥美拉唑钠溶液在配制后 4 小时内都处于稳定状态，而室温无充氮保护的奥美拉唑钠溶液有关物质在 0.5 小时后即开始快速上升。欧洲来源胶塞 A 和欧洲来源胶塞 B 与注射用奥美拉唑钠有着良好的相容性；而亚洲来源胶塞 C 与亚洲来源胶塞 D 与注射用奥美拉唑钠的相容性差，不符合要求。冻干后产品水分会随着加速时间的延长而逐步上升，胶塞烘干越充分，水分上升速度会越慢。冻干后产品有关物质会随着加速时间的延长而逐步上升，胶塞热风干燥次数越多，有关物质上升速度会越快，反之，胶塞热风干燥次数越少，上升速度会越慢。胶塞干燥 6 个循环的批次，有关物质从 0.2%上升到 1.0%，而胶塞干燥 0 个循环的批次，有关物质仅从 0.2%上升到 0.6%。虽然有关物质会上升，但仍在质量标准允许的范围之内。研究结论：药液的低温充氮保护对奥美拉唑钠溶液稳定性的有着十分重要的影响。丁基橡胶塞是影响注射用奥美拉唑钠可见异物的重要因素之一。全真空压塞后胶塞内部的残余水分会逐渐被吸收到奥美拉唑钠冻干粉中，从而导致产品水分进一步升高。灭菌后胶塞残余水分对奥美拉唑钠冻干粉的稳定性产生重要影响。如果水分长期维持于过低水平，则产品有关物质会在储存期内快速升高。在采取风险降低措施后，更新后的风险评估结果为低风险。关键词：奥美拉唑钠；可见异物；有关物质；胶塞；Study of visible particles out of specification and related substance abnormality of omeprazole sodium for injectionAbstractResearch background: The visible particles was out of specification and the related substance increased too fast during storage in Omeprazole sodium for injection. Research target: To solve the problem of visible particles out of specification and increased related substance to ensure the safety and stability of omeprazole sodium for injection.Research method: Based on Reference listed drug analysis, the first generic drug analysis, literature search, the problem drug analysis, high risk factors and medium risk factors through risk assessment, we designed three experiments to study the stability of the omeprazole sodium solution, the compatibility of rubber stoppers with omeprazole sodium, and the relationship between product moisture and related substance after lyophilization, which were the impact of low temperature and nitrogen headspace upon the omeprazole sodium solution stability, the compatibility of rubber stoppers and omeprazole sodium, and the impact of residual moisture released from rubber stoppers after moist heat sterilization upon the moisture and level of related substance . Research result: The omeprazole sodium solution was stable for 4 hours under protection of low temperature and nitrogen headspace, while the related substance increased quickly after 30 minutes without the protection of low temperature and nitrogen. The Europe sourced stopper A and the Europe sourced stopper B showed good compatibility with Omeprazole sodium, while the Asia sourced stopper C and the Asia sourced stopper D had poor compatibility with Omeprazole sodium and were disqualified. Acceleration stability study indicated that the product moisture increased during storage. Drier resulted in slower increase of product moisture. The related substance also increased upon storage. Drier stopper was associated with quicker increase of related substance, while the less hot air dried stopper would result in slower increase of related substance. The related substance of the batch in which the stoppers were dried 6 cycles increased from 0.2% to 1.0%, while the related substance of the other batch in which the stoppers were without hot heat drying only increased from 0.2% to 0.6%. The related substance is still within the specifition even after the acceleration.Research conclusion: The low temperature and nitrogen headspace had a very positive impact upon omeprazole sodium solution. Butyl rubber stopper was one of the critical factors affecting the visible particles of omeprazole sodium for injection. The residual moisture released from the rubber stoppers was gradually absorbed into the omeprazole sodium freeze dried powder, and resulted in the increase of product moisture. The residual moisture of rubber stoppers after moist heating sterilization also played an important role on the stability of the product. The low product moisture caused the quicker increase in related substance during shelf-life. The updated risk assessment showed that the risk was reduced to low after taking risk reduction measures.Keywords: Omeprazole sodium, visible particle, Related substance, stopper目录第 1 章 引言 .11.1.研究背景 .11.2.研究目的与意义 .2第 2 章 研究设计 .32.1 研究方法 .32.1.1 参照药品分析 .32.1.2 首仿药品分析 .52.1.3 问题药品分析 .72.1.4 文献查询分析 .92.1.5 实验设计 .102.2 实验内容 .192.2.1 低温充氮和室温无充氮条件下药液稳定性试验 .192.2.2 丁基橡胶塞与奥美拉唑钠相容性试验 .212.2.2.1 内包材选择 .212.2.2.2 试验样品准备 .222.2.2.3 加速试验考察方法 .232.2.2.4 可见异物检查方法 .232.2.3 灭菌后胶塞残余水分对注射用奥美拉唑钠稳定性影响的试验 .242.2.3.1 试验样品的制备 .242.2.3.2 加速试验考察方法 .252.2.3.3 水分和有关物质检查方法 .25第 3 章 研究结果 .283.1 低温充氮和室温无充氮条件下药液稳定性试验结果及结论 .283.1.1 试验结果及分析 .283.1.1.1 碱度对比分析 .283.1.1.2 有关物质对比分析 .293.1.2 试验结论 .303.2 丁基橡胶塞与奥美拉唑钠相容性试验的试验结果及结论 .303.2.1 试验结果 .303.2.1.1 高硼硅玻璃管制注射剂瓶组的相容性试验结果及分析 .303.2.1.2 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶组的相容性试验结果及分析 .353.2.2 丁基橡胶塞与奥美拉唑钠相容性试验的试验结论 .413.3 灭菌后胶塞残余水分对注射用奥美拉唑钠稳定性影响的试验结果和结论 .413.3.1 试验结果 .413.3.1.1 胶塞干燥失重研究结果及分析 .413.3.1.2 产品加速考察水分研究结果及分析 .423.3.1.3 产品加速考察有关物质研究结果及分析 .433.3.2 试验结论 .44第 4 章 对策与建议 .45第 5 章 结论 .46第 6 章 讨论 .491第 1 章 引言1.1. 研究背景奥美拉唑（Omeprazole ），在中国上市的产品商品名为洛赛克（Losec ）,由瑞典阿斯特拉（Astra ）公司于 1979年合成 【1】 ，1979年4月提出奥美拉唑化合物专利申请 【2】 ，1982年应用于临床，1984年2月提出奥美拉唑的碱性盐专利申请，1988年2月在瑞典上市，是第一代胃粘膜壁细胞质子泵 H+,K+-ATP 酶抑制剂。1999年，瑞典阿斯特拉（Astra ）公司与英国捷利康公司合并为阿斯利康公司。奥美拉唑（Omeprazole ）凭借其良好的疗效和安全性，成长为一种重磅炸弹级药物。在中国国内市场方面，广州标点医药信息有限公司中国化学制药行业数据研究报告2011年度的统计信息显示，根据米内网重点城市样本医院购药数据统计，2010-2011年度医院临床用药中购进第一名是氯化钠，第二名即是奥美拉唑。2010年奥美拉唑占整个临床用药市场份额的1.37%；2011年奥美拉唑占整个临床用药市场份额的1.19% 【3】 。中国国内首家上市的注射用奥美拉唑钠为江苏奥赛康药业股份有限公司的奥西康，该产品有两种规格，分别为 40mg（国药准字 H20059053）规格和 20mg 规格（国药准字 H20059052） 。查询国家食品药品监督管理局国产药品数据库，截止2012 年 12 月 9 日，注射用奥美拉唑钠的批准文号多达 141 个 【4】 。奥美拉唑的化学结构式为：分子式：C 17H19N303S分子量：345. 42奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，半衰期为 0.5-1 小时，人体给2药后吸收迅速，注射后 1 min 可分布全身，血浆蛋白结合率约为 95%，口服后就会完全代谢，代谢产物主要是羟化物，砜和硫化物。口服或静注 6 小时 60%代谢物经肾排除 【5】 。奥美拉唑是一种弱碱性物质，本身无活性，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制 H+,K+-ATP 酶,临床上主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及 Zollinger-Ellison 综合征的治疗 【6】 。奥美拉唑在水中不溶，在0.1 mol/L氢氧化钠溶液中溶解。临床上制成奥美拉唑肠溶片、奥美拉唑肠溶胶囊口服剂型和注射用奥美拉唑钠静脉注射剂型。奥美拉唑制成钠盐后，在水中的溶解性大大改善，但在水溶液状态下的稳定性较差，易受pH、光线、温度、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，故制成冻干粉针剂，去除水分，阴凉贮存。由于多种原因，某公司的注射用奥美拉唑钠易在储存过程中出现可见异物超标、有关物质升高过快等问题。1.2. 研究目的与意义通过本次研究，不仅解决了注射用奥美拉唑钠储存过程中可见异物超标、有关物质升高过快等问题，保证产品的安全性和稳定性，而且提高了对注射用奥美拉唑钠产品和生产工艺的理解，建立起能保证产品质量的控制策略，对生产过程中可能影响产品可见异物和有关物质的变量进行更好的控制，将初始评估为高风险和中风险的项目风险降低到低风险水平。3第 2 章 研究设计2.1 研究方法2.1.1 参照药品分析参照药品（Reference Listed Drug）为洛赛克。购买三批洛赛克样品，根据其包装规格和说明书，发现洛赛克静脉注射剂型有两种处方，分别用于静脉推注 【7】 和静脉滴注 【6】 ，其中静脉推注用途的包装组合附带一支溶媒，具体信息如下表。表 2-1 洛赛克处方信息简表序号 项目 洛赛克一 洛赛克二1 规格 40mg 40mg2 批准文号 国药准字 H20030945 国药准字 H200333943 用途 静脉推注 静脉滴注4 处方一瓶冻干物质和一支安瓿溶媒。每瓶冻干物质含奥美拉唑钠 42.6毫克，相当于奥美拉唑 40 毫克。每瓶含氢氧化钠适量以调节 pH值。每支安瓿含一水合枸椽酸 5毫克（调节 pH 值）、聚乙二醇400 4 克和注射用水至 10 毫升。每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠 1.5mg 以及调节pH 值的氢氧化钠适量。5 用法洛赛克注射剂（静脉注射）40 毫克应缓慢静脉注射。洛赛克注射剂（静脉注射）可通过将 10 毫升专用溶媒注入装有奥美拉唑冻干物质的小瓶中获得（不可使用其它溶媒）。如果配制方法不正确可能会变色。洛赛克注射剂（静脉注射）配制洛赛克注射剂（静脉滴注）40mg 应在 20 一 30 分钟或更长时间内静脉滴注，瓶中的内容物必须溶于 100 毫升0.9 氯化钠注射液或 100 毫升 5%葡萄糖注射液中。将奥美拉唑冻干粉完全溶于100 毫升 09氯化钠注射液或 100 毫升 5葡萄糖注射4后应缓慢注射至少 2.5 分钟， 最大速率每分钟 4 毫升配制后应在 4 小时内使用。 液中获得。40mg 奥美拉唑溶于 5葡萄糖注射液后应在 6 小时内使用，而溶于 0.9氯化钠注射液后可在 12 小时内使用。6 有效期未拆封包装（硬纸盒）：室温不超过 25，2 年。未拆封包装（硬纸盒）：室温不超过 25，2 年。对洛赛克处方进行分析，静脉推注的冻干粉针处方中无二水合乙二胺四醋酸二钠，但静脉滴注的冻干粉针处方含二水合乙二胺四醋酸二钠 1.5mg 每瓶。静脉推注的产品附带专用溶媒，每支 10ml，含一水合枸椽酸 5 毫克（调节 pH 值）、聚乙二醇 400 4 克和注射用水，但静脉滴注产品无专用溶媒，临床使用方法为溶于 100 毫升 0.9 氯化钠注射液或 100 毫升 5%葡萄糖注射液中，然后静脉滴注给药。对洛赛克内包材进行研究。检测玻璃瓶材质的方法为检测三氧化二硼的含量。根据国家食品药品监督管理局国家药品包装容器（材料）标准（试行）高硼硅玻璃管制注射剂瓶YBB00292005-1 和中性硼硅玻璃管制注射剂瓶 YBB00292005-2，三氧化二硼含量在 8%和 12%之间的为中性硼硅 【8】 ，三氧化二硼含量不低于 12%的为高硼硅 【9】 。检测管制注射剂瓶、丁基橡胶塞来源的方法为将洛赛克管制注射剂瓶、丁基橡胶塞样品与各主要管制注射剂瓶、丁基橡胶塞供应商的样品进行对比分析，并送供应商工厂进行辨别确认。获得数据如下表。表 2-2 洛赛克内包材信息简表内包材 批号一 批号二 批号三 供应商管制注射剂瓶 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶，10ml 欧洲来源丁基橡胶塞注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞，直径 20mm欧洲来源胶塞 A对洛赛克产品水分、碱度、有关物质和可见异物进行检测，获得数据如表 2-3。表 2-3 洛赛克质量信息简表5项目 批号一 批号二 批号三水分 4.5% 4.2% 4.6%碱度 10.9 10.9 11.0有关物质 0.5% 0.4% 0.5%共 5 瓶 共 5 瓶 共 5 瓶可见异物（个）0 1 2 1 1 1 0 2 1 0 0 1 2 1 02.1.2 首仿药品分析首仿药品为江苏奥赛康药业股份有限公司生产的注射用奥美拉唑钠冻干粉针，商品名为奥西康。购买三批奥西康样品，根据其包装规格和说明书，发现奥西康静脉注射剂型有两种规格，分别为 40mg、20mg，均为静脉滴注，其中 40mg 规格的包装组合附带一支溶媒 【10】 ，具体信息如表 2-4。表 2-4 奥西康处方信息简表序号 项目 奥西康1 规格 40mg2 批准文号 国药准字 H200590533 用途 静脉滴注4 处方一瓶冻干物质和一支安瓿溶媒。每瓶冻干物质含奥美拉唑钠 42.6 毫克，相当于奥美拉唑 40 毫克。每瓶含氢氧化钠适量以调节 pH 值。每支安瓿含氯化钠 90mg 和注射用水至 10 毫升。5 用法静脉滴注。临用前将 10ml 专用溶剂注入冻干粉小瓶中，禁止用其他溶剂溶解。溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液 100ml 或 5%葡萄糖注射液100ml 中稀释后供静脉滴注。 经稀释后的奥美拉唑钠溶液静注时间不得少于 20 分钟。本品溶解和稀释后必须在 4 小时内用完。6 有效期密闭，凉暗处（避光，并不超过 20），密闭保存。有效期 24 个月。6对奥西康处方进行分析，静脉滴注的冻干粉针处方中无二水合乙二胺四醋酸二钠，与洛赛克静脉推注的冻干粉针处方一致，但专用溶媒却不一致，洛赛克为聚乙二醇 400 溶液，而奥西康为 0.9%氯化钠注射液；同时临床用法也不一致，洛赛克（国药准字 H20030945）可用于静脉推注，而奥西康只能用于静脉滴注给药。对奥西康内包材进行研究。检测玻璃瓶材质的方法为检测三氧化二硼的含量。检测管制注射剂瓶的方法为将奥西康管制注射剂瓶样品与各主要管制注射剂瓶的样品进行对比分析，并送供应商工厂进行辨别确认。获得数据如表 2-5。表 2-5 奥西康内包材信息简表内包材 批号一 批号二 批号三 供应商管制注射剂瓶 中性硼硅玻璃管制注射剂瓶，10ml 玻璃瓶供应商 E丁基橡胶塞 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞，直径 20mm 奥西康所选用的管制注射剂瓶材质与洛赛克一致，均为中性硼硅玻璃。对奥西康产品水分、碱度、有关物质和可见异物进行检测，获得数据如表 2-6。表 2-6 奥西康质量信息简表项目 批号一 批号二 批号三水分 5.1% 4.7% 5.6%碱度 11.0 11.0 11.0有关物质 0.7% 0.8% 0.6%共 5 瓶 共 5 瓶 共 5 瓶可见异物（个）1 1 1 2 2 2 1 1 2 1 1 2 2 2 22.1.3 问题药品分析问题药品为注射用奥美拉唑钠（备注：本论文的问题药品不特指某家公司的产品。），规格为 40mg，冻干粉针剂，其详细信息为：表 2-7 问题药品处方信息简表序号 项目 详细信息1 规格 40mg7序号 项目 详细信息2 用途 静脉滴注3 处方每瓶冻干物质含奥美拉唑钠 42.6 毫克，相当于奥美拉唑 40 毫克。每瓶含氢氧化钠适量以调节 pH值。4 用法静脉滴注。一次 40mg,每日 12 次。临用前将本品溶于 100ml0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液中，本品溶解后必须在 6 小时内使用，静脉滴注时间应不少于 20 分钟。5 有效期密闭，凉暗处（避光，并不超过 20），密闭保存。有效期 24 个月。从处方分析来看，问题产品与原研产品洛赛克（静脉推注）、首仿产品奥西康一致，均不含有二水合乙二胺四醋酸二钠。奥美拉唑钠原料来源为锦州九泰药业有限责任公司，氢氧化钠来源为湖南尔康制药股份有限公司。生产工艺为：称取处方量奥美拉唑钠原料，加 210注射用水至处方规定量，用 1M 的NaOH 溶液调节 pH 至 11.012.0，搅拌 10 分钟。用洁净压缩空气作动力，经两道0.2m 孔径的聚醚砜材质的囊式过滤器除菌过滤，用旋转活塞式陶瓷泵灌装、半加塞，进箱、冷冻干燥、全压塞、出箱、轧盖、目检、贴签、包装。灌装装量为 2.0g4%。进箱时冻干箱搁板硅油进口温度为 210，低温预冻，然后缓慢升温，升华干燥，升华干燥完成后，步入解析干燥，压塞，冻干完成。生产线配料罐、管道和灌装针头的材质均为 316L 型不锈钢，灌装软管的材质为硅胶软管，316L 型不锈钢与硅胶软管均为十分惰性的材料，耐碱性溶液。灌装的装量控制方法为旋转活塞泵，泵体和泵芯的材质为陶瓷，与首仿药品奥西康一致，但与参照药品洛赛克不同。直接接触药品的内包装材料如表 2-8。表 2-8 问题药品内包材信息简表项目 内包材 供应商8项目 内包材 供应商管制注射剂瓶 高硼硅玻璃管制注射剂瓶 亚洲 来源玻璃瓶供应商 F丁基橡胶塞 药用卤化丁基橡胶塞 亚洲来源胶塞 D将直接接触药品的内包装材料与原研产品洛赛克、首仿产品奥西康进行对比分析，得知管制注射剂瓶材质和丁基橡胶塞来源均不相同。内包装材料的处理工艺为：管制注射剂瓶 须 经 清 洗 、 干 热 灭 菌 除 热 原 ， 冷 却 后 使 用 ； 其 工 艺 流 程 为 ： 上料 超声波清洗，循环水冲洗外壁 3 次，循环水冲洗内壁 2 次，压缩空气吹洗内壁1 次，注射用水冲洗内壁 1 次，压缩空气吹洗内壁 2 次，压缩空气吹洗外壁 3 次隧 道 烘 箱 预 热 段 加 热 段 灭 菌 、 除 热 原 冷 却 段 转 盘 出 料 。玻 璃 注 射 剂 瓶 处 理 工 艺 参 数 为 ： 注 射 用 水 温 度 ： 6010 ； 注 射 用 水 压 力 : 0.3 0.7MPa； 循 环 水 温 度 ： 50 70 ； 循 环 水 压 力 ： 0.3 0.7MPa； 压 缩 空 气 压 力 ： 0.3 0.7MPa； 隧 道 烘 箱 加 热 段 温 度 ： 31010 ； 洗 瓶 机生产速度为350 瓶/ 分钟。生产用丁基橡胶塞须经清洗、硅化、灭菌、干燥，冷却后使用；其工艺流程为：胶 塞 除 外 包 装 ， 传 入 胶 塞 清 洗 间 ， 采 用 全 自 动 湿 法 超 声 波 清 洗 机 进 行 清 洗 、 硅 化 、灭 菌 、 干 燥 处 理 。 易开铝塑组合瓶盖须经灭菌、干燥，冷却后使用。丁 基 橡 胶 塞 灭 菌 条 件 ： 1211 ， 30min; 易 开 铝 塑 组 合 盖 灭 菌 条 件 ： 1211 ，15min（ F012） 。取三批问题产品，检测水分、碱度、有关物质和可见异物项目，数据如表 2-9。表 2-9 问题药品质量信息简表项目 批号一 批号二 批号三水分 1.9% 2.9% 2.5%碱度 11.0 10.9 11.09项目 批号一 批号二 批号三有关物质 0.5% 0.6% 0.6%共 5 瓶 共 5 瓶 共 5 瓶可见异物（个）4 3 2 3 3 3 2 2 2 4 2 2 3 3 42.1.4 文献查询分析在注射用奥美拉唑钠稳定性的处方研究方面，向飞军、李少珊、姚晓晓在抗氧剂对注射用奥美拉唑钠稳定性的影响 【11】 论文中研究了抗氧剂硫代硫酸钠、维生素 C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸对注射用奥美拉唑钠稳定性的影响，研究表明：抗氧剂，如亚硫酸氢钠的使用可增加注射用奥美拉唑钠的稳定性。但在参照药品阿斯利康公司洛赛克冻干粉针剂处方中，也没有添加抗氧剂。在 pH 值、温度对注射用奥美拉唑钠的影响方面，陈清、卢秀华、薛占英、史玮、闫雪立在pH 值及温度对注射用奥美拉唑钠溶液质量的影响 【12】 论文中研究了奥美拉唑钠溶液在不同温度（25、35） ，不同 pH 值（4.0、5.0、7.0） ，不同贮存时间（0 小时、2 小时、4 小时）的变化，研究表明奥美拉唑钠在酸性环境中不稳定，易分解；随着温度的升高，奥美拉唑钠的含量逐渐下降。pH 值越低，温度越高，时间越长，分解速度就越快。在注射用奥美拉唑钠与丁基橡胶塞相容性研究方面，未检索到直接相关的研究论文。但检索到一些间接相关的相容性试验论文。徐苏华、张广湘、雷秀峰、颜林在药物与橡胶胶塞相容性研究进展论文中研究了胶塞与药品接触时，产生的渗透、吸附、溶出、微粒污染、穿刺落屑、化学反应等问题 【13】 。丁基橡胶塞的组成成分十分复杂，奥美拉唑钠溶液又为强碱性，故可能会对注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂的产品质量造成影响。国家食品药品监督管理局也发布了直接接触药品包装材料和容器标准（试行）药品包装材料与药物相容性试验指导原则YBB00142002，提出丁基橡胶塞与药品相容性试验的相关要求 【14】 。在灭菌后丁基橡胶塞的残余水分研究方面，国外有部分研究论文，如 Pikal, M.J.和Shah, S.的论文 Moisture transfer from stopper to product and resulting stability implications. 以冻干后的乳糖和万古霉素为例，研究表明从胶塞中解析出来的水分和被冻干后产品吸附的水分，在平衡状态下，取决于胶塞的质量、残余水分及冻干10后产品的水分和引湿性 【15】 。De Grazio 和 Flynn 的论文 Lyophilization closures for protein based drugs.研究表明，即使配备良好瓶塞密封系统，在室温条件下贮存 3个月后的 215 mg 冻干后蔗糖的残余水分也会从 1.95%升高到 2.56%【16】 。Wang 等人的论文 Determination of moisture in rubber stoppers: effect of Karl Fischer oven temperatures.研究了蒸汽灭菌后，经不同的方法烘干后的 FM257 等胶塞内残余的自由水和结合水 【17】 。2.1.5 实验设计要解决注射用奥美拉唑钠可见异物超标和有关物质上升过快问题，需对可能影响可见异物和有关物质这两个关键质量属性的因素进行系统分析、风险评估。同时根据文献查询分析，冻干粉针剂的水分与灭菌后丁基橡胶塞的水分相关，而且问题药品的水分与原研药品洛赛克、首仿药品奥西康相比偏低，故将水分也作为一个药品关键质量属性（CQA）进行风险评估。表 2-10 对处方初始风险评估的依据药品 CQA 处方 风险评估依据可见异物 低有关物质 低水分 低根据处方对比分析，问题产品与原研产品洛赛克（静脉推注）、首仿产品奥西康一致，故因为处方影响产品可见异物、有关物质和水分的可能性小，故风险评估为低。表 2-11 对原料奥美拉唑钠初始风险评估的依据药品 CQA 原料奥美拉唑钠 风险评估依据可见异物 低有关物质 低水分 低按国家药品标准 WS1-(x-355)-2004z 对锦州九泰药业的奥美拉唑钠原料进行全检，结果符合规定 【18】 。该原料药同时销售给国内很多客户，用于注射用奥美拉唑钠生产，客户未有相关质量问题投诉，故风险评估为低。表 2-12 对辅料氢氧化钠初始风险评估的依据药品 CQA 辅料氢氧化钠 风险评估依据可见异物 低 氢氧化钠为普通化学品，纯度高，性质11有关物质 低水分 低很稳定。按中国药典 2010 年版二部第1213 页氢氧化钠质量标准进行全检，结果符合规定 【19】 ，该辅料广泛销售给国内很多客户，客户未有相关质量问题投诉，故风险评估为低。表 2-13 对直接接触药液的容器具材质初始风险评估的依据药品 CQA直接接触药液的容器具材质风险评估依据可见异物有关物质低问题药品配料容器具、传送管道与灌装针头的材质均为 316L 不锈钢，灌装用的软管为硅胶软管，均为十分惰性材质，兼容性好；灌装使用的陶瓷活塞泵的陶瓷为惰性材质，兼容性好；故上述器具材质对产品可见异物和有关物质影响小，风险评估为低。水分 低直接接触药液的器具材质不会影响产品水分，故风险评估为低。表 2-14 对配料工艺初始风险评估的依据药品 CQA 配料工艺 风险评估依据可见异物 高有关物质 高配制过滤过程中使用洁净压缩空气，没有使用高纯氮气。空气中含有 0.03%的二氧化碳，21% 的氧气，奥美拉唑钠溶液为强碱性溶液，空气中的二氧化碳可能逐渐溶解于溶液中，降低了 pH，使降解速度加快；同时奥美拉唑钠易氧化，在水溶液中更不稳定，易在氧气作用下产生其他杂质，12药品 CQA 配料工艺 风险评估依据故风险评估为高。水分 低配料工序后还有冷冻干燥处理，配料操作不会影响产品水分，故风险评估为低。表 2-15 对除菌过滤器初始风险评估的依据药品 CQA 除菌过滤器 风险评估依据可见异物 低有关物质 低囊式除菌过滤器的滤壳为聚丙烯材质，滤膜为聚醚砜材质，一体热熔成型，可耐受的 pH 为 1 14， 具 备 良 好 的 惰性 ， 不 会 与 奥 美 拉 唑 钠 溶 液 发 生 反 应 ，同 时 该 过 滤 器 与 奥 美 拉 唑 钠 溶 液 已 经做 过 相 容 性 试 验 ， 溶 出 物 和 析 出 物 均符 合 规 定 ， 故 风 险 评 估 为 低 。水分 低药液除菌过滤器不会影响产品冻干后的水分，故风险评估为低。表 2-16 对灌装进箱工艺初始风险评估的依据药品 CQA 灌装进箱工艺 风险评估依据可见异物 中有关物质 中灌装前药液温度控制在 210，灌装加塞后马上进箱，进箱后温度又再次控制在 210，唯一没有低温氮气保护的是灌装半加塞过程，灌装半加塞区的环境为 A 级区，温度控制在 1824，但该过程操作速度很快，暴露时间不超过 15 分钟，可以通过控制灌装进箱时间和13药液暴露时间（室温无充氮保护）来有效控制该项风险，故风险评估为中。水分 低灌装进箱操作不会影响产品冻干后的水分，故风险评估为低。表 2-17 对冻干工艺初始风险评估的依据药品 CQA 冻干工艺 风险评估依据可见异物 低冻干箱内壁均为 AISI316L 不锈钢材质，电抛光处理，表面粗糙度低于 0.4m Ra，CIP喷淋清洗通过清洗覆盖率验证，验证时使用核黄素喷洒做标记，在执行完 CIP 周期后，用荧光灯检查箱内各个部位，验证结果为覆盖率超过 99%。进箱前冻干箱均经注射用水在线清洗、纯蒸汽在线灭菌处理，终洗水取样检测可见异物良好。该冻干箱也用于其他品种的生产，没有可见异物超标问题，故风险评估为低。有关物质 低AISI316L 不锈钢为惰性材质，与配料器具一致，与产品具备良好的相容性。生产刚完成时，有关物质指标符合规定，而且数据较低，故风险评估为低。水分 低冷冻干燥工艺为直接去除产品水分的关键步骤，直接影响产品的水分，但通过多批的水分数据发现，水分数据均较低，冻干工艺重现性强，工序能力强，故风险评估为低。表 2-18 对出箱轧盖工艺初始风险评估的依据14药品 CQA 出箱轧盖工