爱必妥作用机制及不良反应处理.ppt

爱必妥作用机制 EGFTGF Amphiregulin cellulinHB EGF 酪氨酸激酶区 EGFR ErbB 家族和配体 EGFR信号转导通路 生长因子 如表皮生长因子 EGF 或转化生长因子 TGF 可以激活EGFREGFR激活后形成同源或异源二聚体受体二聚作用可激发细胞内信号级联反应 基因激活 并促进细胞周期进展 Baselga EurJCancer2001 37Suppl4 S16 S22 R K R K PI3K Shc Grb2 Ras Sos Raf MEK1 2 MAPK 生存 增殖 PTEN GSK 3 mTOR FKHR Bad p27 基因转录 细胞周期进程 血管生成 转移 细胞反应 细胞内信号传导 细胞表面 NF PI4P PI4 5P2 PI3 4P2PI3 4 5P3 EGFR信号传导通道 作用机制 丝裂原活化蛋白激酶 Mitogen activatedproteinkinase MAPK 磷脂酰肌醇3激酶 PI3K 和AKT 蛋白激酶B 磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 蛋白激酶B 又称c2Akt EGFR在人类肿瘤中的表达 Salomon 1995 Chow 1997 31 48 膀胱癌 Salomon 1995 Watanabe 1996 Rieske 1998 40 63 神经胶质细胞瘤 Bartlett 1996 Fischer Colbrie 1997 35 70 卵巢癌 Klijn 1992 Bucci 1997 Walker 1999 14 91 乳腺癌 Salomon 1995 Yoshida 1997 50 90 肾癌 Fujino 1996 Fontanini 1998 40 90 非小细胞肺癌 Salomon 1995 Uegaki 1997 30 95 胰腺癌 Salomon 1995 Grandis 1996 95 100 头颈部鳞癌 Salomon 1995 Messa 1998 72 82 结直肠癌 参考文献 EGFR在肿瘤中的表达百分比 范围 肿瘤类型 EGFR表达的临床意义 Neal 1985 差 膀胱癌 Sainsbury 1985 差 乳腺癌 Volm 1998 Veale 1993 Ohsaki 2000 Pavelic 1993 增加 OS下降 差差 非小细胞肺癌 Dong 1998 Yamanaka 1993 OS下降 差 胰腺癌 Grandis 1998 Maurizi 1996 DFS下降OS下降 差 头颈部癌 Mayer 1993 Hemming 1992 增加 差 结直肠癌 参考文献 转移风险 生存期 预后 肿瘤类型 DFS 无病生存率 OS 总生存率 NSCLC 非小细胞肺癌 以EGFR为靶点的意义 EGFR的作用 刺激细胞增殖抑制细胞分化维持细胞存活促进细胞转移刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设计和研发 Baselga EurJCancer2001 37Suppl4 S16 S22 靶向作用于EGFR的途径 CourtesyofJos Baselga EGFR可以通过多种机制被阻断 ATP adenosinetriphosphate 爱必妥 西妥昔单抗 是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体 什么是爱必妥 什么是单克隆抗体 什么是单克隆抗体 爱必妥 直接结合肿瘤细胞产生的效应 阻断受体形成二聚体 酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活促进凋亡细胞周期停滞下调血管生长因子抑制侵袭 转移激发ADCC效应 爱必妥 的化疗増敏作用 临床前研究的数据 爱必妥 增强伊立替康抗人HT29结肠癌移植瘤活性 Prewettetal ClinCancerRes2002 8 994 1003 Meantumorvolume mm3 Days 0 生理盐水爱必妥 伊立替康爱必妥 伊立替康 Initiationoftreatment 10 20 30 40 50 0 1000 2000 3000 4000 Saline5 氟尿嘧啶爱必妥 爱必妥 5 氟尿嘧啶 爱必妥 联合5 氟尿嘧啶抑制人胰腺癌细胞BxPC 3移植瘤生长 Overholseretal Cancer2000 9 74 82 Meantumorvolume mm3 Daysaftertumorimplantation 人类胰腺癌 爱必妥 10Gy 爱必妥 10Gy 对照 爱必妥 联合放疗提高抗肿瘤活性 Salehetal CancerBiotherRadiopharm1999 14 451 463 Percentageoforiginaltumorvolume 300mm3 baseline Time days 10 50 100 150 200 250 0 100 200 300 400 A431人类表皮样癌 以清除率作为爱必妥 给药剂量的函数 给药剂量200mg m2时 爱必妥血浆清除率达到稳态 约为0 02L h m2 因而 治疗剂量 初始剂量400mg m2 随后每周250mg m2 其药代动力学呈线性关系并且是可以预测的 CL L h m2 0 000 500 剂量 mg m2 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 0 020 0 040 0 060 0 080 0 100 0 120 爱必妥 剂量介于200到500mg m2时清除率恒定 推荐用法 首剂400mg m2 后续250mg m2 血清半衰期 药代学总结 药代学不受年龄 性别 种族 肝肾功能的影响不受伴随药物的影响在3 5个用药周期后达到稳态浓度并一直维持该水平在主要的研究中一定剂量水平的用药 其药代学是稳定并可预测的 爱必妥使用方法常见不良反应及处理 剂量和给药 初始剂量400mg m2每周剂量250mg m2输注每周给药双周方案500mg m2每两周给药一次 初始剂量输注120分钟以上每周剂量输注60分钟以上 KuangShu 2010 3 贮存条件 药品应贮存在2 8 的冷柜中 不能冰冻 未开封的药品保质期为2年 在25 条件下产品稳定性可保持20小时由于本品不含任何抗菌性防腐剂或抑菌剂 一旦开封应立即使用 KuangShu 2010 3 输注注意事项 不可使用三棱针穿刺药瓶的橡胶塞 以免橡胶颗粒掉入溶液中在穿刺瓶塞时不可用力过猛 以免瓶塞掉入溶液中原液输注 无需稀释不能与其它静脉输注药品混合可使用输液泵 注射泵或重力滴注输注时必须使用过滤器爱必妥注射液内可能含有一些可见粒子 不会影响产品的品质 若输液速率明显降低时应考虑是否发生管线阻塞 如有必要 及时更换过滤器爱必妥的静脉滴速必须 5ml min 300ml h KuangShu 2010 3 输注注意事项 每次用药前必须使用抗组胺药物 苯海拉明50mgi v 和糖皮质激素 地塞米松8mgi v 爱必妥输注前 输注中直至输注后至少1小时 必须严密监测患者的生命体征以及面色 是否有出汗或头痛等 以便发现是否出现早期的超敏反应征象爱必妥输注结束时需用生理盐水冲洗输液管线 以将剩余的药品注射完全联合应用的化疗药物应该在爱必妥输注结束一小时后开始输注 KuangShu 2010 3 爱必妥主要不良反应 输注相关不良反应皮肤反应 KuangShu 2010 3 输注相关不良反应在接受爱必妥治疗的患者中 约5 出现输注相关不良反应 其中约一半为重度超敏反应 CTCAEv3 0 KuangShu 2010 3 输注相关不良反应及处理 如果患者出现轻至中度 1 2级 的输液反应 如发热 寒战 皮疹或恶心 应立即减慢滴速 对于这部分患者 在今后的输注过程中应始终采用较慢的滴速如果患者出现重度 3 4级 超敏反应 应立即并永久性的停用爱必妥 对患者进行急救 KuangShu 2010 3 皮肤反应 80 以上的患者可能出现皮肤反应痤疮样皮疹皮肤干燥症指甲病变毛发改变 KuangShu 2010 3 皮肤反应 80 以上的患者可能出现皮肤反应 主要表现为痤疮样皮疹 其中约15 症状严重皮疹多于治疗的前3周内出现 在停药后能自行消退且不留疤痕痤疮样皮疹常出现在脸部 上胸部和背部皮疹的发生频率呈剂量依赖性 KuangShu 2010 3 皮肤反应 分级 CTCAEv3 0 KuangShu 2010 3 皮肤反应 痤疮样皮疹 爱必妥用药后导致的皮肤反应主要表现为痤疮样皮疹 60 80 机制 KuangShu 2010 3 角质层变薄 皮肤反应 痤疮样皮疹 病理表现 炎症细胞渗出 角蛋白过多阻塞毛囊 KuangShu 2010 3 皮肤反应 痤疮样皮疹 出现时间 中位出现时间为爱必妥应用的第1 2周 常在第3 4周时达到顶峰常见部位 主要位于皮脂腺分布的部位 即头面颈部及和躯干上部 KuangShu 2010 3 皮肤反应 痤疮样皮疹 临床表现 KuangShu 2010 3 皮肤反应 痤疮样皮疹 鉴别 与黑头粉刺并不相关 为非特异性炎症 KuangShu 2010 3 皮肤反应 指 趾 甲及甲周病变 发生率 10 29 机制 与痤疮样皮疹发生机制类似出现时间 多于初次治疗后的4 8周时出现常见部位 手指 足趾甲面及甲沟 特别是拇指和拇趾 KuangShu 2010 3 皮肤反应 指 趾 甲及甲周病变 临床表现 足趾或手指甲褶末端肿胀 疼痛指甲变薄脆弱 易于破碎严重者可导致化脓性肉芽肿 患者甚至不能穿鞋或只能穿露趾凉鞋或拖鞋 KuangShu 2010 3 皮肤反应 指 趾 甲及甲周病变 注意 虽然该病变类似于嵌甲 但在使用西妥昔单抗时 有嵌甲病史的患者并不是甲沟炎的易感人群 KuangShu 2010 3 皮肤反应 皮肤干燥 发生率 35 出现时间 治疗数周后常见部位 躯干及下肢 KuangShu 2010 3 皮肤反应 皮肤干燥 临床表现 四肢或既往痤疮发生部位皮肤脱屑 干燥 瘙痒抗感染能力降低会引起并发症 如 金黄色葡萄球菌感染 伴有黄色硬皮的急性性皮炎1型单纯疱疹病毒感染手指或足趾尖部偶见干燥脱皮症状可伴有甲褶和关节部位的龟裂粘膜变化 如阴道干燥 口腔或鼻粘膜溃疡 KuangShu 2010 3 皮肤反应 毛发改变 发生率 9 机制 毛囊缺陷 炎症侵润 毛囊上皮破坏出现时间 治疗2 3个月时常见部位 头发 汗毛 睫毛 KuangShu 2010 3 皮肤反应 毛发改变 临床表现 头发变脆 脱色 卷曲和脱发 可发生快速弥漫无瘢痕的脱发 多伴瘙痒 面部汗毛和睫毛变粗变浓密 KuangShu 2010 3 皮肤反应 小结 皮肤反应的发生频率呈剂量依赖性西妥昔单抗的临床研究数据表明皮疹能够提示肿瘤对药物的反应性 KuangShu 2010 3 皮肤反应 一般性处理 全身使用温和的沐浴用品 不用肥皂 用温水清洗病变部位使用皮肤软化药以避免皮肤干燥注意防晒当一般处理无效时应请皮肤科医师会诊 KuangShu 2010 3 皮肤反应 针对性处理 痤疮样皮疹处理 局部治疗 甲硝唑凝胶或乳霜 罗红霉素或克林霉素凝胶或乳液 局部鳞屑样脱皮 优选乳霜而非乳液或凝胶 避免加重湿疹症状口服抗组胺药 如西替利嗪 氯雷他定etc 口服四环素 抗炎 治疗中度病情 KuangShu 2010 3 皮肤反应 针对性处理 指甲病变处理 KuangShu 2010 3 皮肤反应 针对性处理 毛发病变 睫毛粗重需要进行修剪或请眼科医生拔除 以避免倒睫触到角膜 引起角膜溃疡糜烂叮嘱或者戴眼镜 KuangShu 2010 3 123456789 严重病例 治疗建议 炎症后反应 痤疮样皮疹 甲沟炎 皮肤干燥 局部外用抗痤霜 干燥反应 四环素 抗组胺制剂 搔痒症 脉冲式染料激光器 润肤霜 水胶体涂抹或丙二醇 阿司匹林 抗菌剂 浸透 硝酸银 化脓性肉芽肿 皮肤裂纹 PicturesprovidedbySSegaertandEVanCutsem Leuven Belgium KuangShu 2010 3 皮