肺癌靶向治疗进展.pptx

桓兴医讯解读肺癌分子靶向治疗进展 综合一科田立霞2015 5 18 肺癌分子靶向治疗 分子靶向治疗 在肺癌细胞分子生物学的基础上 利用肺癌细胞和正常细胞在分子生物学上的差异 采用封闭受体 抑制血管生成 阻断信号传导通路等方法作用于肺癌细胞的特定靶点 特异性地抑制肺癌细胞的生长 促使肺癌细胞凋亡 其疗法可达到直接治疗或导向治疗目的选择肺癌细胞特异的靶点 应用针对该靶点的药物进行治疗 从而避免对正常细胞的损害 取得高效低毒副反应的靶向治疗方法 把肺癌的治疗推向一个新的阶段目前常用的靶点有 EGFR ALK VEGF 桓兴医讯解读 关键词 EGFR ALK VEGF PDGF 1 EGFR epidermalgrowthfactorreceptor 简称为ErbB 1或HER1 是表皮生长因子受体 HER 家族成员之一 该家族包括HER1 HER2 HER3 HER4 突变或过表达一般会引发肿瘤 2 ALK最早在间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 的一个亚型中发现 因此定名为间变性淋巴瘤激酶 anaplasticlymphomakinase ALK 随后 发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤 炎症性肌纤维母细胞瘤 IMT 非小细胞肺癌中都有多种ALK基因重排 至此证明ALK是强力致癌驱动基因 3 VEGF即血管内皮生长因子 vascularendothelialgrowthfactor 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子可在体内诱导血管新生 4 PDGF即血小板衍生因子 是一种重要的促有丝分裂因子 具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力 内容 以EGFR为靶点治疗NSCLC7 以VEGF PDGF为靶点治疗NSCLC1 以ALK为靶点治疗NSCLC3 多靶点药物治疗SCLC1 以EGFR为靶点治疗NSCLC 以EGFR为靶点治疗NSCLC 一 进展期非小细胞肺癌患者化疗联合厄洛替尼治疗 FASTACT 2 一项随机 双盲临床试验 柳叶刀肿瘤分册 2013年6月17日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 化疗联合厄洛替尼是否能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期方法 化疗加厄洛替尼组 n 226 化疗加安慰剂组 n 225 比较两组的无疾病进展生存期结果 EGFR基因突变阳性患者 中位无疾病进展生存期为16 8个月对比6 9个月 明显延长 中位总生存期为31 4个月对比20 6个月 明显延长 化疗联合厄洛替尼效果明显结论 化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期 尤其适用于EGFR基因突变阳性患者 2015年肺癌NCCN指南 以EGFR为靶点治疗NSCLC 二 既往治疗过的进展期非小细胞肺癌中埃克替尼与吉非替尼疗效对比 ICOGEN 一项随机 双盲 3期 非劣效临床试验 柳叶刀肿瘤分册 2013年9月14日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 非小细胞肺癌患者中埃克替尼疗效是否不逊于吉非替尼方法 埃克替尼组 N 199 吉非替尼组 N 196 比较两组的无进展生存期结果 中位无进展生存期为4 6个月对比3 4个月 埃克替尼组不逊于吉非替尼组结论 吉非替尼 埃克替尼均可作为进展期非小细胞肺癌的治疗手段 以EGFR为靶点治疗NSCLC 三 厄洛替尼单用或联合贝伐单抗一线治疗进展期EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌患者 JO25567 一项开放标签 随机多中心 2期研究 柳叶刀肿瘤分册 2014年8月28日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 比较厄洛替尼单药和厄洛替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变非鳞NSCLC患者疗效和安全性方法 厄洛替尼 贝伐单抗组 A组 n 75 厄洛替尼组 B组 n 77 比较两组的无疾病进展生存期结果 A组和B组的中位无进展生存期分别为16 0个月和9 7个月 p 0 0015 效果明显结论 厄洛替尼和贝伐单抗联合可用于治疗EGFR突变非鳞NSCLC 以EGFR为靶点治疗NSCLC 四 达可替尼用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗 一项多中心 开放标签 2期临床试验 柳叶刀肿瘤分册 2014年11月5日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 达可替尼是否可用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方法 临床上或者分子类型上对EGFR抑制剂敏感 口服达可替尼30 45mg 日直至疾病进展 主要终点 中位无进展生存期为4个月 零假设中无进展生存期为4个月的患者不超过50 结果 EGFR突变人群中无进展生存期为4个月的占95 5 结论 达可替尼或可作为临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗 以EGFR为靶点治疗NSCLC 五 阿法替尼对比顺铂为基础的化疗对于EGFR突变阳性的肺腺癌 LUX Lung3andLUX Lung6 来自于两个随机 3期临床试验的总生存期数据分析 柳叶刀肿瘤分册 2015年1月11日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 通过来自于两个开放性标签 随机 3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效方法 两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长 在LUX Lung3试验 阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33 3个月对比21 1个月 在LUX Lung6试验 阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31 4个月对比18 4个月结论 阿法替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂 尤其适用于19外显子缺失阳性的EGFR突变肺腺癌 并可作为厄洛替尼失败的后续治疗 指南 以EGFR为靶点治疗NSCLC 六 AZD9291在EGFR抑制剂抵抗的非小细胞肺癌中的应用 新英格兰医学杂志 2015年4月30日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 评估AZD9291的安全性 药代动力学和有效性方法 253例 分为剂量递增和剂量扩张两组 均测定EGFRT790M状态结果 EGFRT790M 阳性的中位无进展生存期是9 6个月 EGFRT790M 阴性是2 8个月结论 EGFR激酶抑制剂在EGFR突变肺癌中耐药 最常见的机制是EGFRT790M的突变 AZD9291可作为EGFRT790M突变 EGFR激酶抑制剂耐药的NSCLC新的治疗手段 以EGFR为靶点治疗NSCLC 七 Rociletinib CO 1686 作用于EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效评估 新英格兰医学杂志 2015年4月30日在线先发 以EGFR为靶点治疗NSCLC 目的 评估rociletinib的安全 副作用 药代动力学及抗肿瘤活性方法 游离碱形式组 n 57 溴化氢盐 氢溴酸 形式组 n 73 结果 46例T790M阳性可评估率为59 17例T790M阴性可评估率为29 结论 Rociletinib CO 1686 或可作为T790M耐药突变 EGFR突变 非小细胞肺癌患者一种新的治疗方法 以ALK为靶点治疗NSCLC 以ALK为靶点治疗NSCLC 一 进展期ALK阳性肺癌中克唑替尼与化疗的比较 新英格兰医学杂志 2013年6月1日在线先发 以ALK为靶点治疗NSCLC 目的 进展期ALK阳性的肺癌克唑替尼是否优于标准化疗方法 治疗组 每日2次口服克唑替尼 250mg 化疗组 培美曲塞 500mg m2 或多西他赛 75mg m2 每周一次 比较两组的无疾病进展生存期结果 克唑替尼组与化疗组中位无进展生存期为7 7个月对比3 0个月 明显延长 克唑替尼组与化疗组治疗反应率 RR 为65 对比20 明显提高结论 对于既往治疗过 ALK基因重排 进展期非小细胞肺癌 可首选克唑替尼 指南 以ALK为靶点治疗NSCLC 二 Ceritinib 色瑞替尼 在ALK重排的非小细胞肺癌中的应用 新英格兰医学杂志 2014年3月27日在线先发 以ALK为靶点治疗NSCLC 目的 评价色瑞替尼在ALK重排的非小细胞肺癌的安全性 药代动力学及抗肿瘤疗效方法 1期研究中 口服ceritinib QD 50到750mg 在克唑替尼治疗期间已有疾病进展的NSCLC患者组 在进行ceritinib治疗前 对肿瘤活检以确认ALK上的耐药突变结果 接受色瑞替尼的总治疗反应率为58 在既往接受过克唑替尼治疗的治疗反应率为56 结论 色瑞替尼是一种新的ALK抑制剂 对进展性 ALK重排的NSCLC患者高度有效 FDA已批准其用于局部晚期 转移性ALK阳性的NSCLC 以ALK为靶点治疗NSCLC 三 克唑替尼在ROS 1重排的非小细胞肺癌的治疗 新英格兰杂志 2014年11月20日在线先发 以ALK为靶点治疗NSCLC 目的 评估克唑替尼在ROS1重排NSCLC患者的安全性 药代动力学和对治疗的反应方法 50例ROS1重排呈阳性 接受克唑替尼250mg BID ROS1的融合体通过新一代测序或逆转录酶聚合酶链反应测定结果 客观缓解率为72 中位反应时间为17 6个月 中位无进展生存期为19 2个月结论 克唑替尼是针对ALK ROS1 另一个原癌基因受体酪氨酸激酶等的一个小分子酪氨酸激酶抑制剂 于2011年8月26日获得美国FDA批准用于ALK阳性NSCLC 同样 对晚期ROS1重排的NSCLC患者也有显著疗效 以VEGF PDGF为靶点治疗NSCLC 以VEGF PDGF为靶点治疗NSCLC 卡铂和紫杉醇联合Linifanib或安慰剂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的II期随机研究 临床肿瘤杂志 2015年1月5日在线先发 以VEGF PDGF为靶点治疗NSCLC 目的 卡铂和紫杉醇联合Linifanib是否能提高晚期非鳞NSCLC的无进展生存期方法 化疗加安慰剂组 A组 n 47 化疗加Linifanib组 B组 n 44 比较两组的无进展生存期结果 A组中位无进展生存期为5 4个月 B组中位无进展生存期为8 3个月 稍有延长结论 Linifanib ABT 869 是一种新型有效 ATP竞争性VEGFR PDGFR抑制剂 同时抑制KDR CSF 1R Flt 1 3和PDGFR 对具有突变激酶依赖性的癌细胞 即FLT3 最有效 卡铂和紫杉醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS 多靶点药物治疗SCLC 多靶点药物治疗SCLC 化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌 一项随机 双盲 安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504 联盟 临床肿瘤杂志 2015年3月2日在线先发 多靶点药物治疗SCLC 目的