原发性高血压8种相关基因研究进展_第1页
原发性高血压8种相关基因研究进展_第2页
原发性高血压8种相关基因研究进展_第3页
原发性高血压8种相关基因研究进展_第4页
全文预览已结束

下载本文档

版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领

文档简介

原发性高血压相关基因研究进展 中国循环杂志 2000 年第 4 期第 15 卷 综述 作者 侯嵘 刘治全 单位 侯嵘 刘治全 710061 陕西省西安市 西安医科大学第一附属医院 心内科 侯嵘 现在北京医科大学第三医院血管医学研究所博士后流动站 100083 关键词 高血压 基因 摘要 原发性高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传性 疾病 其相关基因研究在近年来非常活跃 采用候选基因策略迄今已鉴定了数 十种原发性高血压的相关基因 本文对其中研究最为深入的 8 种基因在近期的 研究进展作一综述 中图分类号 R541 3 文献标识码 A 文章编号 1000 3614 2000 04 0252 02 原发性高血压 EH 作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的 常见 多发的多基因遗传性疾病 其相关基因研究在近年来非常活跃 以往 EH 的相关基因研究一般采用候选基因策略 即任何基因如果其编码的蛋白质参与 了血压调节机制 该基因就可作为 EH 的候选基因 1 以下将对其中研究最为 深入的 8 种 EH 的相关基因在近期的研究进展作一综述 1 1 血管紧张素原基因血管紧张素原基因 人血管紧张素原基因定位于 1q42 43 研究表明 过度表达该基因的转基 因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素 水平升高 并诱发高血压 而敲除该 基因则出现低血压 1992 年 Jeuanemaitre 等最先报道该基因与 EH 相连锁 此 后他们对该基因的 15 处变异进行了深入研究 发现位于第 2 外显子的两处突变 M235T 和 T174M 的检出率在白人 EH 组高于对照组 其中 M235T 与血浆血管紧 张素原水平相关 并与该基因转录起始点上游启动子的 6bp G 6A 突变呈连锁 不平衡 迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与 EH 相连锁或相关 2 因 此该基因被认为最有可能成为 EH 的相关基因 但目前仍有不一致的研究报道 在中国汉族 EH 研究中亦为阴性结果 3 该基因在 EH 发病中起多大作用尚需 进一步证实 2 2 血管紧张素转换酶基因血管紧张素转换酶基因 人血管紧张素转换酶基因定位于 17q23 其第 16 内含子中有一段 287bp 的 插入 缺失 D 多态性 形成了 D 和 DD 3 种基因型 研究表明 该 多态性影响血浆血管紧张素转换酶活性 但该基因是否与 EH 有直接关系尚无定 论 大多数连锁分析或相关研究均不能证实该基因与 EH 有关 或仅与男性 EH 相关 4 目前较为一致的结果是 D 等位基因与多种 EH 并发症有关 如动脉硬 化 左心室肥厚和颈动脉壁增厚等 5 3 3 血管紧张素血管紧张素 1 1 型受体基因型受体基因 人血管紧张素 1 型受体基因定位于 3q22 1994 年 Bonnardeaux 等发现该 基因有 5 种多态性 其中 C1166 等位基因频率在白人 EH 患者中增高 但在同胞 对连锁分析中未显示连锁关系 提示该多态性对血压可能仅起微弱作用 然而 在中国汉族人群研究中发现该基因 A1166C 多态性及 3 端 CA 重复多态性与 EH 相关 6 7 因此该基因是否为 EH 的相关基因尚待证实 4 4 2A 2A肾上腺素受体基因 肾上腺素受体基因 人 2A肾上腺素受体基因定位于 10q24 26 1996 年 Svetkey 等报道该基因 的限制性片段长度多态性 RFLP 与白人 EH 相关 次年他们在同胞对连锁分析中 却得出了阴性结果 8 但研究中仍采用的是 RFLP 标记 因此 目前尚无足够 的证据否定该基因与 EH 相关 应采用微卫星脱氧核糖核酸 DNA 等遗传信息量 更为丰富的多态性标记进一步研究证实 5 5 2 2肾上腺素受体基因肾上腺素受体基因 人 2肾上腺素受体基因定位于 5q32 34 1997 年 Svetkey 等 8 报道 美 国黑人的 3 7 3 4 kb 基因型频率显著高于 3 4 3 4 kb 基因型频率 且与盐负 荷及利尿缩容中舒张压的变化相连锁 同年 Kotanko 等在该基因检出一处 Arg16Gly 突变 其中 Gly16 等位基因频率在非洲加勒比 EH 患者中明显高于对 照组 并与 EH 强烈连锁 这一突变使 2肾上腺素受体与其激动剂的亲和性降 低 导致舒血管功能受损 1998 年 Timmermann 等 9 在该基因中检出 4 处变异 其中 Arg16 等位基因频率在父母均为高血压的子一代明显高于父母均血压正常 的子一代 这一结果虽与 Kotanko 等的报道相悖 但目前认为该基因可能是 EH 分子发病机制中最重要的相关基因之一 尤其与盐敏感性关系更为密切 6 6 G G 蛋白蛋白 3 3亚单位基因亚单位基因 人 G 蛋白 3亚单位基因定位于 12p13 Siffert 等 10 于 1998 年首先在 该基因第 10 外显子检出一处 C825T 突变 此突变与引起第 9 外显子 498 620 位核苷酸缺失的一个剪切变异 splice variant 有关 导致编码蛋白质缺失了 41 个氨基酸残基和一个 WD 重复区域 且与 EH 显著相关 此后除日本人群研究 为阴性结果外 多数研究支持以上结果 11 该突变位点很有必要进一步进行 功能研究 7 7 Adducin Adducin 基因基因 Adducin 是一种与细胞膜离子转运关系密切的膜骨架蛋白 其 亚单位 adducin 与 EH 的关系首先在动物模型中得到证实 人 adducin 基因定 位于 4p16 3 1995 年 Casari 等最先报道该基因与 EH 相关 随后 Cusi 等 12 及 Manunta 等 13 在同胞对连锁分析中获阳性结果 并在该基因第 10 外显子检 出一处 Gly460Trp 突变 Trp460 等位基因频率在法国和意大利 EH 组中明显高 于对照组 且影响肾排钠功能 但值得注意的是 该突变与 EH 的关系具有明显 的种族差异 其中在苏格兰和澳大利亚人群研究中显示该突变与血压或钠代谢 无关 14 在日本人群的研究结果亦不一致 阐明该基因与 EH 的关系有待于进 一步对不同人群进行研究 8 8 SASA 基因基因 SA 基因是 Iwai 和 Inagami 于 1991 年首先克隆的一种基因 1998 年 Iwai 和 Frantz 等先后构建了 SA 基因的同系异基因株 congenic strain 均证实在 SA 基因附近存在血压的数量性状位点 尽管 SA 基因产物尚不清楚 但许多研 究表明该基因可能是 EH 的候选基因 人 SA 基因定位于 16p13 11 1994 年 Iwai 等 15 报道 SA 基因的 RFLP 在 EH 组与对照组间存在明显差异 但其他相 关研究多不支持 Iwai 的研究结果 连锁分析亦为阴性结论 目前认为 SA 基因 可能并非 EH 的相关基因 9 9 展望展望 尽管 EH 的相关基因研究取得了很大进展 但仍有许多研究工作并未取得预 期结果 究其原因主要是由于 EH 存在多基因决定性 遗传异质性 外显不全 表型模糊等诸多因素 阻碍了对其遗传机制的深入研究 迄今虽已鉴定了数十 种 EH 的候选基因 但这些基因在不同人群研究中的重复性较差 甚至在同种族 人群亦有差异 随着人类基因组计划 Human Genome Project HGP 的顺利实施 16 一种崭新的相关基因定位策略 全基因组扫描已成为当今基因研究的 重要工具 该方法以定位克隆为策略 选择覆盖整个基因组的大量 DNA 遗传标 记对家系或人群进行基因型和表现型的连锁分析 定位相关基因 其最大的优 点在于可以发现染色体上尚未认识的热点区域 相信随着该策略的实施 将会 使 EH 的相关基因研究取得突破性进展 作者简介 侯嵘 1968 女 主治医师 博士 主要从事高血压发病机 制研究 参考文献 1 Cusi D Bianchi G A primer on the genetics of hypertension Kidney Int 1998 54 328 342 2 Staessen JA Kuznetsova T Wang JG et al M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk J Hypertens 1999 17 9 17 3 胡爱华 周宪梁 邱长春 等 血管紧张素原基因 5 调控区部分序列基 因变异与高血压病的关系 中华心血管病杂志 1999 27 51 55 4 O Donnell CJ Lindpaintner K Larson MG et al Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study Circulation 1998 97 1766 1772 5 Celentano A Mancini FP Crivaro M et al Cardiovascular risk factors angiotensin converting enzyme gene D polymorphism and left ventricular mass in systemic hypertension Am J Cardiol 1999 83 1196 1200 6 樊红 李少英 顾维娟 等 血管紧张素 的 型受体与原发性高血压 的相关性研究 中华医学遗传学杂志 1998 15 101 103 7 胡爱华 周宪梁 任晓庆 等 血管紧张素 受体 型基因 3 端 CA 重 复多态性及与汉族人高血压病的关系 中华医学遗传学杂志 1999 16 81 84 8 Svetkey LP Chen YT McKeown SP Preliminary evidence of linkage of salt sensitivity in black Americans at the 2 adrenergic receptor locus Hypertension 1997 29 918 922 9 Timmermann B Mo R Luft FC et al 2 adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension the bergen blood pressure study Kidney Int 1998 53 1455 1460 10 Siffert W Rosskopf D Siffert G et al Association of a human G protein 3 subunit variant with hypertension Nature Genetics 1998 18 45 48 11 Beige J Hohenbleicher H Distler A et al G protein beta 3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension Hypertension 1999 33 1049 1051 12 Cusi D Barlassina C Azzani T et al Polymorphisms of adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension The Lancet 1997 349 1353 1357 13 Manunta P Burnier M D Amico M et al Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption in hypertension Hypertension 1999 33 694 697 14 Wang WYS Adams DJ Glenn CL et al The Gly460Trp variant of adducin is not associated with hypertension in white Anglo Austra

温馨提示

  • 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
  • 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
  • 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
  • 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
  • 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
  • 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
  • 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。

评论

0/150

提交评论