重症HAP的抗生素治疗.ppt

重症HAP抗生素治疗 讲者 四川大学华西医院梁宗安liangza 2 抗感染治疗 是否进行抗感染治疗 是感染性疾病吗 用哪一类抗感染药物 是细菌 真菌或其他病原体感染 用哪一种抗菌药物 是什么细菌引起的感染 细菌对所选药物敏感吗 近期当地耐药性监测结果如何 用药剂量足够吗 每天一次还是分次给药 药物PK PD 静脉用药还是口服治疗 药物的生物利用度 3 抗感染治疗 药物能达到感染部位吗 肺 脑脊液等药物的组织浓度 病人的身体状况能承受这种药物吗 肝肾功能等副作用 有更便宜但效果仍良好的药物 药物经济学分析 用1周就停药感染会复发吗 用药疗程问题 会引起二重感染吗 对正常菌群的影响 会出现耐药菌吗 防细菌耐药突变浓度 对病人的基础疾病及免疫功能进行评估 4 HAP Hospital acquiredpneumonia HAP 又称医院内肺炎 nosocomialpneumonia NP 是指患者入院时不存在 也不处于感染潜伏期 而于入院48小时及以后发生的肺炎 Ventilator associatedpneumonia VAP 气管插管后48 72小时发生的肺炎病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴 但治疗方案与VAP相同 Healthcare associatedpneumonia HCAP 下列任何病人发生的肺炎过去的90天内因感染加重而紧急住院 2d居住于养老院 或一些长期护理机构过去的30天内接受过静脉抗生素治疗 化疗或伤口感染护理在医院或门诊进行血液透析治疗 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 5 2005年ATS IDSA有关HAP VAP的分期 AmericanThoracicSocietyDocuments GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital acquired Ventilator associated andHealthcare associatedPneumonia AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine 2005 171 4 388 416 6 临床分离菌比例最高的需氧革兰阴性菌 其中 铜绿假单胞菌 肠道杆菌占主导地位 DavidRPark RespiratoryCare 2005 50 6 742 765 临床分离菌特点 7 随着VAP发生时间病原菌有所变化 DavidRPark RespiratoryCare 2005 50 6 742 765 发病时间对病原菌构成的影响 8 发病时间对病原菌构成的影响 早发性VAP的主要致病菌入院 5天 MV 4天肺炎链球菌5 15 流感嗜血杆菌5 10 厌氧菌0 35 晚发性VAP的主要致病菌入院 5天 MV 4天需氧GNB 40 60 铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属粘质沙雷氏菌金黄色葡萄球菌 20 40 MRSA军团菌 0 40 14TrouilletJ L etal AmJRespirCritCareMed1998 157 531 539 9 不同类型肺炎的住院死亡率 KollefetalChest2005 128 3854 10 医院获得性肺炎治疗 医院获得性肺炎一经确诊 即应选择正确的经验治疗起始的抗生素治疗是否适当是决定预后的关键因素只有当起始治疗适当时 才能降低病死率ICU中耐药性的出现使选择适当的经验性治疗变得困难 11 Includedpatientswithcommunity acquiredinfections Alvarez LermaFetal IntensiveCareMed 1996 22 387 394 IbrahimEHetal Chest 2000 118 146 155 KollefMHetal Chest 1999 115 462 474 KollefMHetal Chest 1998 113 412 420 LunaCMetal Chest 1997 111 676 685 RelloJetal AmJRespirCritCareMed 1997 156 196 200 不适当的起始治疗增加病死率 12 MDR病原体的危险因素 先前90天接受过抗菌药治疗 当前住院5天或以上 社区或院内存在高频率耐药 免疫抑制疾病或行免疫抑制疗法 存在HCAP危险因素 ATS IDSA AmJRespCritCareMed 2005 171 388 416 13 目前主要面临的严重细菌耐药问题 非发酵菌铜绿假单胞菌 不动杆菌 多重耐药MDR大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等 产ESBLs Extended spectrum lactamase 比例很高高产AmpC酶的阴沟 产气 聚团等肠杆菌属菌株PRSP Penicillin resistantStreptococcusPneumoniae MRS Methicillin resistantStaphylococcus VRE Vancomycin resistantenterococcus 14 铜绿假单胞菌的耐药问题及联合用药 院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70 存在泛耐药问题 所有广谱抗菌素对其耐药已升高至20 37 15 铜绿假单胞菌的耐药率高 2007年中国CHINET细菌耐药性监测 耐药率 16 多重耐药 MDR 铜绿逐年增加 ClinicalInfectiousDiseases2005 40 S89 98 MDR 对3类 内酰胺类 喹诺酮类和氨基糖苷类 及3类以上抗生素同时耐药的菌株 17 有多重耐药菌危险的和所有重症感染的起始经验治疗 AmJRespirCritCareMedVol171 pp388 416 2005 2005年ATS指南推荐联合用药抗绿脓 18 临床常用的抗绿脓药物 1 抗假单胞菌 内酰胺类 A 头孢三 四代 头孢吡肟 头孢他啶B 内酰胺抗生素 内酰胺酶抑制剂C 碳青霉烯类 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南2 氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星3 氨基糖苷类 阿米卡星 依替米星 庆大霉素 19 联合用药的比较 PseudomonasaeruginosaSeriousInfections MonoorCombinationAntimicrobialTherapy CurrentMedicinalChemistry 2008 15 517 522 加 或 20 强 强 联合 碳青霉烯 克倍宁 亚胺培南 喹诺酮 可乐必妥 环丙沙星 21 作用机制 里应外合 帕尼培南 亚胺培南 可乐必妥 环丙沙星 碳青霉烯类阻止细胞壁合成 氟喹诺酮阻碍DNA复制及转录 22 联合用药抗菌活性增强 23 克倍宁 与可乐必妥 体外相互作用方式96 为协同和相加作用 DSDATA 24 Tapper Hilf Mendelson Igra Kuikka 联合治疗降低铜绿感染死亡率 LancetInfectDis2004 4 519 27 25 联合治疗临床疗效优于单药 Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol 36 No 3 26 联合用药预防耐药 联合用药预防耐药菌产生 联合用药能够清除已产生耐药性的菌株 27 铜绿假单胞菌耐药机制 Pseudomonasaeruginosa aphenomenonofbacterialresistanceJournalofMedicalMicrobiology 2009 58 1133 1148 头孢菌素酶AmpC 染色体编码 头孢菌素耐药 内酰胺酶 质粒或整合子编码 氨苄西林酶 ESBLs 碳青霉烯酶 孔道蛋白缺失如OprD碳青霉烯耐药 外排泵美罗培南 喹诺酮 青霉素 头孢菌素等耐药 或交叉耐药 氨基糖苷酶如乙酰转移酶氨基糖苷耐药 抗生素靶位点变异如拓扑异构酶 喹诺酮类耐药 28 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 由质粒介导的2be类 内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外 还能水解三代头孢菌素及单环 内酰胺类氨曲南被 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸 CA 所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 主要产酶细菌是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等 SirotD JAntimicrobChemother1995 36 19 超广谱 内酰胺酶细菌及治疗 29 产ESBLs菌株的耐药特点 细菌一旦产生此类酶 临床上对所有青霉素类 头孢类 1 4代 和单酰胺类抗生素耐药 而对碳青霉烯类和头霉素类较为敏感 2001 NCCLS 体外对酶抑制剂敏感 但使用酶抑制剂复合药不一定有效 30 院内易感产ESBL菌株的危险因素 长期住院ICU在养老院或慢性病护理院侵入性操作使用广谱抗生素尤其是三代头孢长期或预防性使用抗生素历史中性粒细胞减少症患者 31 EuropeE coli ESBLphenotype8 Klebsiella ESBLphenotype24 Jones RN PersonalCommunications October2007 2005 2006results UnitedStatesE coli ESBLphenotype5 Klebsiella ESBLphenotype15 AsiaPacificE coli ESBLphenotype51 Klebsiella ESBL49 LatinAmericaE coli ESBLphenotype16 Klebsiella ESBL47 ESBLs在世界范围内流行情况 2005 2006 32 ESBLs阳性率 SEANIR细菌耐药监测项目 2005 2007年 国内ESBLs形势严峻 33 汪复 2007年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 2007年CHINET研究 大肠埃希菌ESBLs阳性率 克雷伯菌属ESBLs阳性率 研究设计 中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网 2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株 其中革兰阳性菌占34 3 革兰阴性菌占65 7 按统一方案 统一方法 Kirby Bauer法 和判断标准 CLSI2007版 进行细菌耐药性监测 ESBL 55 ESBL 45 1 ESBL 45 ESBL 54 9 34 碳青霉烯 头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感 敏感性 帕尼培南 克倍宁 北京协和医院等全国15家医院细菌耐药性检测结果 2005 2006 徐英春 等 产超广谱 内酰胺酶肠杆菌科对头孢美唑等抗菌药物的体外敏感性分析 中华医院感染学杂志 2008 18 6 850 4 头孢美唑 先锋美他醇 35 上海华山医院等上海地区14家医院细菌耐药性检测结果 2007 6 2007 7 碳青霉烯 头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感 36 上海瑞金医院细菌耐药性检测结果 2007 7 2007 10 碳青霉烯 头霉素对产ESBLs菌保持高度敏感 37 治疗原则 经验治疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体 推荐使用 严重感染 首选碳青霉烯类 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 中度感染 头霉素 头孢美唑 头孢米诺等 针对ESBL特性及耐药特点 可用 内酰胺类 酶抑制剂但对高产酶株 同时具有AmpC酶菌株 疗效不好限制三代头孢菌素的使用量 避免使用青霉素类 单环内酰胺类凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌 即使体外试验对头孢菌素 包括四代头孢菌素 或氨曲南敏感 临床上必须报告耐药 当血液中分离出肠杆菌时 无论体外药敏结果如何 要注意避免应用第三代头孢菌素进行治疗 38 严格洗手隔离制度是控制ESBL株爆发流行的重要措施 预防传播细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗生素提供参考依据 治疗原则 39 几种常用碳青霉烯类药物的简单比较国内已上市碳青霉烯类品种 帕尼培南 倍他米隆 第一三共 商品名 克倍宁 日 1993 中 1998 韩等国上市亚胺培南 西司他丁 默沙东公司 商品名 泰能 全球广泛应用 国内已有仿制品美罗培南 住友制药 商品名 美平 全球广泛应用 国内已有仿制品比阿培南日本明治研发 国内已有仿制品厄他培南 默沙东公司 商品名 怡万之 近年在包括中国在内众多国家逐步上市 对铜绿 鲍曼等糖非发酵细菌无抗菌活性 临床定位有别于前4种药物 40 常用的亚胺 帕尼 美罗间的相似处 由于三者药代 药效学特性相近 除CNS感染外 亚胺培南禁用于中枢神经系统感染 其适应症应基本相同 在各类权威指南中有体现 国内 外碳青霉烯类药物间临床对照试验多数情况下未发现三者临床和细菌学疗效有明显差异 41 耐药机制 美罗培南易诱导耐药与交叉耐药中枢神经系统安全性 亚胺培南禁用于中枢神经系统感染治疗 中枢神经系统不良反应发生率高初期杀菌速度 帕尼培南 亚胺培南快速杀菌作用优于美罗培南 亚胺 帕尼 美罗间的差异 42 碳青霉烯的主要耐药机制 铜绿假单胞菌 外膜通透性下降外膜蛋白OprD2的缺失或表达下降只影响亚胺培南和帕尼培南 对美罗培南影响不大产金属或非金属碳青霉烯酶对碳青霉烯类均影响不是目前主要的耐药机制主动外排系统过度表达影响主要耐药机制主要是MexAB OprM与MexEF OprN 影响美罗培南 JpnJAntibiot 1999 52 7 491 496 中国临床药理学杂志2007 23 2 137 140 中华医学杂志2006 86 7 457 462 43 内酰胺酶类药物的最终靶点 内酰胺酶 帕尼培南 亚胺培南 美罗培南 外排泵 通道蛋白