抗凝药及抗血小板药.ppt

凝血机制与抗凝药 抗血小板药 福建医大附一药学部王航 正常的止血和抗凝机制包括 血管机制血小板机制凝血因子机制抗凝系统机制纤维蛋白溶解机制 内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血酶是血管损伤 凝血及血小板激活的纽带 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质 可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 神经反射管腔收缩血流变慢 出血 停止内皮细胞分泌vWF Fn促进plt粘附释放TF启动外源性凝血途径暴露内皮下胶原释放u PA激活纤溶系统 血管壁机制 促进血小板粘附启动内源性凝血途径 2 血小板机制 维持血管壁的完整性 毛细血管通透性粘附 聚集在血管破损处 形成白色血栓释放活性物质 促进血小板聚集 ADP ATP PF4等 增强血管收缩 TXA2 5 HT等 提供膜磷脂表面 PF3 提供凝血反应介质促使血块收缩 血栓收缩蛋白 形成稳固血栓 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 ADP 凝血酶 血小板 口服后胃肠道完全吸收 肠溶片相对普通片吸收延迟3 6h阿司匹林肠溶制剂晚餐后30 60min是服用最佳时间普遍推荐剂量 75 300mgpoqd肝肾功能不全 血小板减少 肝素华法林抗凝治疗的慎用或减量 阿司匹林 氯吡格雷 药理作用1 抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板GPIIb IIIa受体结合血小板聚集2 抑制凝血酶诱导的血小板聚集 3 减少有功能的ADP受体的数量CAMP血小板聚集 药代动力学 氯吡格雷2 氧基 氯吡格雷活性代谢物吸收 口服 快速 不受食物或者抗酸药物影响代谢 快速肝脏代谢半衰期 8小时 但对于血小板具有不可逆的抑制效果 血小板的寿命大约为7 10天 排泄 5天后50 出现在尿中 46 通过大便标准剂量 75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果 细胞色素P450 酶系氧化 水解 凝血因子 纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 钙离子 易变因子 不存在 稳定因子 抗血友病因子 Christmas因子 Stuart Power因子 血浆凝血活酶前加速素 Hegeman因子XIII纤维蛋白稳定因子PK激肽释放酶原HMWK高分子量激肽原 目前公认的凝血因子共14个 按罗马字命名的有12个 以及高分子量激肽原 HMWK 激肽释放酶原 PK 大多数由肝脏产生 其中II VII IX X合成依赖于Vitk 称Vitk依赖因子除TF外 都存在于血浆 除FIV Ca2 外 均为蛋白质 正常情况下 所有因子都处于无活性状态 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 血管壁损伤 接触性血栓途径 外源性凝血系统 组织损伤 释放因子 自身血栓途径 XIIa 血小板激活 IV IV IV IV PL 蛋白C S 抗凝血酶III 组织因子途径抑制物 HMWK PK 4 抗凝系统 抗凝血蛋白质 酶 对凝血因子的灭活 防止凝血过度 抗凝血酶系统 AT 肝素 丝氨酸蛋白酶抑制剂 灭活 a a a a及凝血酶等肝素能提高AT的能力达2000倍以上 提高AT灭活F Xa的能力 蛋白C系统 蛋白C 蛋白S 血栓 凝血酶调节蛋白 Thrombomodulin TM 使凝血因子Va VIIIa失活 TM与凝血酶结合 促凝转向抗凝 TFPI tissuefactorpathwayinhibitor 组织因子途径抑制物 抑制VIIa Xa 主要血浆蛋白 1 4 4 0g L纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶作用于纤维蛋白 原 使之降解成多种肽链碎片 t PA 组织型纤溶酶原激活物u PA 尿激酶型纤溶酶原激活物产生纤维蛋白单体 并开始聚合 可溶性纤维蛋白通过FXIIIa交联 不可溶解的纤维蛋白被纤溶酶降解 fibrinogen D Dimer solublefibrin insolublefibrin 5 纤维蛋白溶解系统 纤溶 华法林 华法林 抗凝机制 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子 的活化达到抗凝的目的除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用 药效及药动学 R型和S型的消旋体混合物 S型抗凝作用是R型的5倍胃肠道吸收快 进食对吸收无影响 生物利用度达100 口服后抗凝作用起始时间36 72h 半衰期为36 42h 抗凝的最大效应时间为72 96h经肝脏P450酶系代谢 大部分经肾脏排泄 蛋白结合率98 99 药物相互作用 增强华法林作用 药物相互作用 减弱华法林作用 用法用量 华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量 中国人初始剂量建议为3mg 维持INR2 0 3 0 每天一次口服 对华法林敏感者 如老年 肝功能受损 充血性心力衰竭和出血高风险患者 初始剂量应低于3mg 不推荐使用初始冲击量 否则可能使蛋白C活性下降 造成一过性高凝状态 甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时 需低分子肝素合用5 7d 抗凝强度监测 监测指标 国际标准化比值 INR 凝血酶原时间 PT 监测频率 第1周至少查3次INR 1周后改为每周1次 直到第4周 INR达到目标值并稳定后 连续两次在治疗的目标范围 每4周查一次INR 普通肝素低分子肝素 普通肝素VS低分子肝素 一 UFH LMWH 普通肝素VS低分子肝素 二 分子量5400以上才具有抗IIa活性 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175CanalesJF etal AmJCardiovascDrugs 2008 8 1 15 25 肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用 为分子链长度依赖性 Xa AT 肝素分子链 IIa AT 肝素分子链 抗IIa示意图 抗Xa示意图 肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用 不依赖分子链长度 肝素 低分子肝素抗IIa活性差异 药物 平均分子量 D 抗Xa 抗IIa比例 UFH 普通肝素 15000 100 100 Tinzaparin 亭扎肝素 6750 100 50 Dalteparin 达肝素 6000 100 40 Nadroparin 那屈肝素 4500 100 28 Enoxaparin 依诺肝素 4200 100 20 Fondparinux 磺达肝癸钠 利伐沙班 1725 100 0 肝素类及戊糖抗Xa 抗IIa比值 GerotziafasGT etal JThrombHaemost2007 5 955 62 用法用量 低分子肝素钙 肌酐清除率 30ml min时 调整剂量并测定血液循环中抗凝血因子Xa的活性老年人 清除率会稍有减慢 若肾功能正常 无需调整优点心功能不全时须限钠 钙盐有利慢性肾病长期血透病人 往往有高钠低钙 因此低分子肝素钙更有利钙盐注射部位不疼痛 钠盐疼痛较剧烈 相互作用加重出血风险 香豆素及其衍生物 阿司匹林及非甾体消炎镇痛药 肾上腺皮质激素 促肾上腺皮质激素 尿激酶 t PA等药为酸性 遇碱性药物则失去抗凝性能洋地黄 四环素 抗组胺药使抗凝作用部分降低不良反应出血 最常见 可发生在任何部位血小板减少 发生在用药初5 9日骨质疏松症 监测血小板计数 鱼精蛋白 ACCP9 1 CHADS2评分是确定房颤患者抗凝治疗策略的主要依据 CHADS2评分内容包括充血性心力衰竭 1分 高血压 1分 年龄 75岁 1分 糖尿病 1分 卒中或短暂脑缺血病史 2分 2 CHADS2评分为0分者无需抗凝 CHADS2评分为1分者建议口服抗凝药物 若无禁忌证 所有CHADS2评分 2分者均应接受口服抗凝药物 不适于抗凝药物者 如具有出血的高危因素 需联合应用阿司匹林和氯吡格雷 4 伴稳定性冠心病 即1年内未发生急性冠状动脉综合征 的房颤患者 建议单独应用华法林 5 CHADS2评分 2分的房颤患者植入金属裸支架1个月内 植入药物洗脱支架3 6个月内 建议应用华法林 阿司匹林 氯吡格雷三联治疗 此后应用华法林联合一种抗血小板药 阿司匹林或氯吡格雷 治疗 若病情稳定 1年后仅应用华法林单药治疗 CHADS2评分0 1