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药物性肝病 Loremipsumdolorsitamet consectetur 2018 1 药物性肝损伤概述 是指药物或 及 其代谢产物引起的肝损害 是引起肝损伤的常见病因 年发病率1 10 10万人药物性肝损伤中只有少部分是由有剂量依赖的毒性药物引起 而觉大多数是特异性反应 机制不明确 难以预测 可能与环境和易感因素有关 2 流行病学 危险因素 1 宿主因素 包括遗传学因素和非遗传学因素 1 年龄 高龄可能是DILI的重要易感因素 2 性别 女性可能对某些药物 如米诺环素 甲基多巴等表现出更高的易感性 且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点 传统中药 TCM 天然药 NM 保健品 HP 膳食补充剂 DS 引起的肝损伤在女性中也更多见 3 妊娠 妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴 肼苯达嗪 抗生素 丙基硫氧嘧啶 PTU 及抗逆转录病毒药物 ART 等 PTU可致孕妇暴发性肝炎 病死率高 FDA 食品药品监督管理局 已给予黑框警示 4 基础疾病 有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限 但一旦发生 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高 有研究提示 乙型肝炎病毒 HBV 或丙型肝炎病毒 HCV 感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险 人类免疫缺陷病毒 HIV 感染是某些DILI的易感因素 也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性 特别是使慢性DILI的发生风险增加 尚不清楚非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 和肥胖是否增加DILI的风险 糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素 有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关 肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素 3 2 药物因素 药物的化学性质 剂量 疗程 以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期 临床表型 病程和结局 一种药物可改变其他药物的吸收 分布 代谢 排泄和药理作用 药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素 如当抗结核药物与唑类抗真菌药 甲氨蝶呤 抗痉挛药 氟烷或APAP等药物同时使用时 DILI的发生率将增加 中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素 3 环境因素 过量饮酒可能增加度洛西汀 APAP 甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险 3 吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚 4 各类引起肝损伤的药物 由各类处方或非处方的化学药物 生物制剂 传统中药 TCM 天然药 NM 保健品 HP 膳食补充剂 DS 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材 饮片和复方中成药 NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂 DILI是最常见和最严重的药物不良反应 ADR 之一重者可致急性肝衰竭 ALF 甚至死亡 迄今仍缺乏简便 客观 特异的诊断指标和特效治疗手段 5 引起DILI的药物百分比 药物 传统中药23 抗感染药17 6 抗肿瘤药15 激素类药14 心血管药10 NSAIDs8 7 免疫抑制剂4 7 镇静和神经精神药物2 6 中草 成 药所致DILI以中成药常见 国内常以何首乌 土三七以及治疗骨质疏松 关节炎 白癜风 银屑病 湿疹 痤疮等疾病的某些复方制剂等 抗肿瘤药物所致DILI多以化疗联合用药多见 两类文献中 中草 成 药和保健品引起的DILI均在20 左右 在欧美发达国家 NSAIDs 抗感染药物 草药和膳食补充剂 HDS 是导致DILI的常见原因 其中 对乙酰氨基酚 APAP 是引起ALF最主要的原因 6 发病机制 肝是药物清除 生物转化和分泌的重要场所 肝常能通过多种机制适应低水平的肝毒性 然而当药物代谢过程中毒反应性产物的产生超过它们能安全排泄的速率时就会引起肝损伤 药物性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性 免疫过敏机制 代谢过程中由肝实质摄取 经胆盐及有机阴离子的转运和排除异常等方案 7 一 非免疫机制 某些药物 如对乙酰氨基酚 在肝脏内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物 产生亲电子基和氧自由基 引起肝内谷胱甘肽消耗 并与蛋白质 核酸和脂质等大分子物质供价结合 引起脂质过氧化 破坏线粒体 细胞骨架 微管 内质网及细胞核功能 结果导致肝细胞变性 坏事 凋亡和对炎症介质的敏感性增高 如果药物及代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍 肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍 则可导致药物性胆汁淤积 8 二 免疫过敏机制 药物反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原 以半抗原复合物形式获得抗原性 诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和 或 体液免疫反应 引导免疫介导的肝损伤 9 三 易感因素 许多获得和遗传因素与药物性肝损伤的发生危险性有关 如 年龄 老龄 性别 女性 慢性酒精摄入 药物间协同作用 基础疾病 肝脏疾病和代谢紊乱 等 对于老年人 新生儿 营养不良者和已患有肝 肾疾病的患者应适当调整用药剂量 宿主遗传因素 一些药物生物转化 解毒以及免疫反应过程相关基因 如细胞色素p450 转运基因 解毒酶 免疫因子 HLA基因等 的单核苷酸多态性与特异性药物性肝损伤相关 10 DILI的临床分型和表现 一 DILI的临床分型1 固有型和特异质型是基于发病机制的分型 固有型DILI具有可预测性 与药物剂量密切相关 潜伏期短 个体差异不显著 固有型DILI已相对少见 除非收益明显大于风险的药物 才能批准上市 特异质型 IDILI 具有不可预测性 现临床上较为常见 个体差异显著 与药物剂量常无相关性 动物实验难以复制 临床表现多样化 多种药物可引起IDILI IDILI又可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI 免疫特异质性DILI有两种表现 一是超敏性 通常起病较快 用药后1 6周 临床表现为发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多等 再次用药可快速导致肝损伤 另一种是药物诱发的自身免疫性损伤 发生缓慢 体内可能出现多种自身抗体 可表现为慢性自身免疫性肝炎 AIH 或类似原发性胆汁性胆管炎 PBC 和原发性硬化性胆管炎 PSC 等自身免疫性肝病 多无发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多等表现 遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征 起病缓慢 最晚可达1年左右 再次用药未必快速导致肝损伤 2 急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型 本指南采用的慢性DILI定义为 DILI发生6个月后 血清ALT AST ALP及TBil仍持续异常 或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据 在临床上 急性DILI占绝大多数 其中6 20 可发展为慢性 有研究显示 急性DILI发病3个月后约42 的患者仍存在肝脏生化指标异常 随访1年约17 的患者仍存在肝生化指标异常 胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性 11 3 肝细胞损伤型 胆汁淤积型 混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类 由国际医学组织理事会 CIOMS 初步建立 后经修订的前三种DILI的判断标准为 1 肝细胞损伤型 ALT 3ULN 且R 5 2 胆汁淤积型 ALP 2ULN 且R 2 3 混合型 ALT 3ULN ALP 2ULN 且2 R 5 若ALT和ALP达不到上述标准 则称为 肝脏生化学检查异常 R ALT实测值 ALTULN ALP实测值 ALPULN 在病程中的不同时机计算R值 有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变 新近有研究提出 新R值 newR NR 与R的不同是取ALT或AST两者中的高值进行计算 胆汁淤积型DILI约占DILI总数的30 有认为此估算可能偏低 69 肝血管损伤型DILI相对少见 发病机制尚不清楚 靶细胞可为肝窦 肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞 临床类型包括肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞 SOS VOD 紫癜性肝病 PH 巴德 基亚里综合征 BCS 可引起特发性门静脉高压症 IPH 的肝汇管区硬化和门静脉栓塞 肝脏结节性再生性增生 NRH 等 致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药 某些化疗药 同化激素 避孕药 免疫抑制剂及ART等 其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉 例如 SOS VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关 临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起 土三七等引起的SOS VOD近10年来我国已报道100余例 应注意感染 免疫紊乱 各种能导致血液高凝 高粘或促血栓形成的因素 微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤 这些因素可单独或共同起作用 4 DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤 12 病理 DILI可引起所有类型的肝损伤病理变化 而肝内所有细胞均会受到药物的影响 有些药物甚至可能出现多种损伤表现 临床较多见的是类似急性黄疸性肝炎和胆汁淤积性肝病的症状和实验室检查异常 13 14 15 DILI的临床表现 二 DILI的临床表现急性DILI的临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大 可短至1至数日 长达数月 多数患者可无明显症状 仅有血清ALT AST及ALP GGT等肝脏生化指标不同程度的升高 部分患者可有乏力 食欲减退 厌油 肝区胀痛及上腹不适等消化道症状 淤胆明显者可有全身皮肤黄染 大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者可有发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现 还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭 SALF 慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎 肝纤维化 代偿性和失代偿性肝硬化 AIH样DILI 慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征 VBDS 等 少数患者还可出现肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞 SOS VOD 及肝脏肿瘤等 SOS VOD可呈急性 并有腹水 黄疸 肝脏肿大等表现 16 实验室检查 一 实验室检查多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变 过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高 5 需注意基础疾病对患者血常规的影响 血清ALT ALP GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标 血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大 89 其敏感性较高 而特异性相对较低 一些急性DILI患者ALT可高达正常值上限100倍以上 但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升 如50 服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高 通常不进展为更严重的肝损伤 17 对于ALP升高 应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高 血清GGT对胆汁淤积型 混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP 血清TBil升高 白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重 其中 血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因 凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因 通常以凝血酶原时间国际标准化比率 INR 1 5判断为凝血功能下降 也可参考凝血酶原活动度 PTA 等指标加以判断 18 二 影像检查 急性DILI患者 肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大 药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小 少数慢性DILI患者可有肝硬化 脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现 肝内外胆道通常无明显扩张 影像学对肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞 SOS VOD 的诊断有较大价值 CT平扫见肝肿大 增强的门静脉期可见地图状改变 肝脏密度不均匀 呈斑片状 肝静脉显示不清 腹水等 超声 CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值 19 三 DILI新的生物标志物理想的DILI生物标志物应有助于判断亚临床DILI 提高临床DILI的诊断率 区分DILI的严重程度 鉴别适应性和进展性DILI 帮助判断DILI的预后等 目前临床常用指标为血清ALT ALP TBil以及INR 尽管可帮助判断DILI严重程度及预后 但对DILI诊断缺乏特异性 近年报道多种新的与DILI相关的血清学 生化学和组织学生物标志物 如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段 CK 18Fr 可溶性Fas和FasL sFas sFasL 可溶性TNF 和TNF受体 sTNF sTNFR 以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体 sTRAIL 与细胞坏死相关的如全长CK 18 CK 18FL 高迁移率族B1蛋白 HMGB1 miR 122等微小RNA 线粒体特异性生物标志物 91 97 针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体 反映胆汁淤积的生物标志物 98 反映对DILI易感性的遗传学生物标志物 如HLA 药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性 92 93 但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性 临床应用价值尚需广泛验证 目前发现吡咯 蛋白加合物是诊断土三七引起肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞 SOS VOD 的重要生物标志物 APAP有毒代谢产物N 乙酰基 对 苯醌亚胺 NAPQI 和APAP 蛋白加合物是诊断APAP DILI的特异性生物标志物 20 诊断与鉴别诊断 DILI的诊断主要根据服药史 发病过程与服药的时间相关特点并排除其他肝损伤因素做出综合诊断 一 用药史和危险因素1 用药史需了解发病前3月内服过的药物 包括剂量 用药途径 持续时间及同时使用的其他药物 更应详细询问非处方药 中草药及保健品应用的情况 对使用中草药对疾病的治疗和可能引起的肝毒性应按照中药辩证论治的原则和考虑配伍问题 此外还应了解患者的职业和工作环境 临床支持DILI的诊断依据有 使用已知有肝毒性的药物 如化疗 抗结核 某些抗生素类药物 血液药物分析阳性 对乙酰氨基酚 维生素A 肝活检有药物沉积 如维生素A自发荧光 及小囊泡性脂肪 嗜伊红细胞亲润 小叶中央坏死 胆管损伤等肝损伤证据 2 危险因素包括 肝病史 原来有无病毒性肝炎和其他肝病的证据 原发病 是否有可能累及肝 年龄 50岁 使用许多药物 21 22 二 药物过敏或过敏性疾病表现任何相关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增大对诊断DILI是分重要 药物过敏反应具以下特点 服药开始后5 90天及离最后一天服药15天之内出现肝功能障碍 首发症状主要为发热 皮疹 皮肤瘙痒和黄疸等 发病初期外周血嗜酸粒细胞上升 达6 以上 或白细胞增加 药物敏感实验 淋巴细胞培养实验 皮肤实验 为阳性 血清中有自身抗体 偶然再次用药时引起肝病 对于药物过敏反应所致的肝病具有 或 可以确诊 具有 或 者可以拟诊 23 三 排除其他能够解释肝损伤的病因排除标准根据肝损伤的类型而有差别 急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病 酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况 吸毒 输血 最近外科手术 流行病地区旅行 对主要的肝炎病毒应进行血清学分校 A B C D E型肝炎病毒 某些情况下还包括巨细胞病毒 EB病毒和疱疹病毒 需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血 特别是老年患者 需通过超声或其他适当的检查手段排除胆道阻塞 还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎 一些酷似急性肝炎过程的细菌感染 如弯曲菌属 沙门菌属 李斯特菌属 艾滋病的并发症 诊断难点就在于某些临床表现不典型的病例 列如 药物性用于治疗的疾病本身会导致肝功能异常 如细菌感染 既往已有慢性肝病 同时摄入几种肝毒性药物 如联合抗结核治疗 药物处方难以分析的病例 如自服被认为是安全的药物 中草药 隐瞒信息 非法药物 遗忘信息 老年 爆发性或亚爆发性肝炎 多数情况下诊断DILI不需要肝活检 然而在需要排除其他肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查 在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损伤程度 24 CIOMS或RUCAM是目前第一个也是目前所使用最主要的评估DILI的先关标准化评分系统 25 26 治疗 一 预防药物性肝损害重在预防 应严格掌握药物的适应症 不可滥用 应避免同时使用多种药物 特别是应谨慎使用那些在代谢中有相互作用的药物 尽可能了解将服用的药物与肝损伤的可能关系 避免不必要的服药 避免服药时饮酒 酒精与多种药物合用 二 停用和防止重新给予引起肝损伤的药物 三 早起清除和排泄体内药物服药6小时内可通过洗胃 导泻 硫酸镁 吸附 活性炭 等清除胃肠残留的药物 还可采用血液透析 血浆药物浓度高 分布容积低的情况下 血液超滤 过量摄取药物浓度降低 分布容积高 采用血液超滤无效的情况下 促进药物的排泄 四 药物治疗包括抗氧化剂 促进反应性代谢产物的清除 保护性物质的前体 阻止损伤发生的干预剂或膜损伤的修复剂 常用药物有 N 乙酰半胱氨酸 对乙酰氨基酚过量的患者有特殊疗效 可作为谷胱甘肽的前体或通过增加硫酸盐结合解毒已形成的反应性代谢物 此外还有促进肝内微循环的作用 治疗应进早进行 10小时内给药可获得最大的保护性效果 用法初次口服 或灌胃 140mg kg 以后每4小时口服70mg kg 共72小时 或首次静脉滴注150mg kg 加在5 葡萄糖液20