NSCLC靶向药物治疗选择最新.ppt

NSCLC靶向药物治疗选择 广东省人民医院东病区呼吸科高兴林 Schiller etal NEJM2002 1 00 80 60 40 20 051015202530 Time months Cisplatin paclitaxelCisplatin gemcitabineCisplatin docetaxelCarboplatin paclitaxel Probabilityofsurvival Therapeuticplateau overallsurvival 12months NSCLC non smallcelllungcancer Pemetrexed n 283 Docetaxel n 288 SurvivalDistributionFunction Months 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 0 2 5 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 20 0 22 5 MST8 3mos1 yrOS 29 7 HR0 9995 CIofHR 0 82 1 20 MST7 9mos1 yrOS 29 7 靶向药物EGFR TKI带来了希望 EGFR TKI 特罗凯易瑞沙 两个药物的三大不同点 临床数据 药代动力学和分子结构 临床数据 药代动力学 分子结构 EGFR epidermalgrowthfactorreceptorTKI tyrosine kinaseinhibitor 1 分子结构不同 EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂 特罗凯 厄洛替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 吉非替尼 黄色部分为可变结构 调控多种因素 包括药物与酪氨酸激酶活性位点结合的亲和力 溶解性及其代谢率制药公司设计药物的化学组分 使之具有独特的活性和结构 从而生产最佳的酪氨酸激酶抑制剂 相同的喹唑啉环结构 IC50 0 02 M2 IC50 0 002 M1 特罗凯是活性更强的EGFR抑制剂 Gefitinib 1MoyerJD etal CancerRes1997 57 4838 482WoodburnJR etal BrJCancer1996 74 18 24 IC50ofTarcevaisanorderofmagnitudelowerthanthatofgefitinib versuspurifiedEGFR CI F N O NH N O O NH O O N Tarceva O O O O NH N N 两者主要代谢产物活性不同 LiJ etal ClinCancerRes2007 13 3731 7McKillopD etal Xenobiotica2006 36 29 39 Gefitinib CI F N O NH N O O NH O O N H Desmethyl gefitinib Tarceva O O O O NH N N OSI 420 H 体内模型特罗凯和吉非替尼对野生型EGFR的抑制作用 F Hoffmann LaRochedataonfile 体外试验特罗凯对突变型EGFR的抑制作用比吉非替尼更强 CostaDB etal JClinOncol2008 26 1182 4 L858R L858R L747S 2 药代动力学水平不同 标准剂量下特罗凯的血浆暴露浓度是吉非替尼的7倍 特罗凯给药为最大耐受剂量吉非替尼如需达到特罗凯相同药物浓度 需要3倍常规剂量 Cmax maximumplasmaconcentrationAUC areaunderthecurve 1HidalgoM etal JClinOncol2001 19 3267 792RansonM etal JClinOncol2002 20 2240 50 吉非替尼剂量无法抑制野生型EGFR和所有突变型EGFR LiJ etal JNatlCancerInst2006 98 1714 23 100101 Unboundgefitinib ng mL Time days 051015202530 IC50mutantEGFR IC50wild typeEGFR Plasmaconcentrationsversustimein13cancerpatients followinggefitinib250mg day BR 21研究 在推荐剂量下 特罗凯血浆药物暴露浓度能充分抑制野生型和突变型EGFR PKdatafromBR 21studyandplasmaproteinbindingstudyOSI 774 TILL 01 CellularinhibitionofkinaseactivityIC50values CareyK etal CancerRes2006 66 8163 71 TroughplasmaconcentrationsversustimeinpatientswithNSCLC followingTarceva150mg day BR 21study 28 56 84 112 140 168 1 000100100 Time days Tarceva freedrugconcentration ng mL IC50wild typeEGFR IC50mutantEGFR 3 临床疗效不同 吉非替尼肺癌治疗生存评估 ISEL 研究设计 首要终点为总生存期以及腺癌患者总生存期 III期临床n 1692局部进展或转移性NSCLC既往使用过1 2种方案化疗对多数化疗耐药或治疗后复发 吉非替尼250mg d加BSC n 1129 安慰剂加BSC n 563 随机分组 2 ISEL 总生存期 HR 0 89 0 77 1 02 p 0 087 总人群 n 1 692 腺癌人群 n 812 HR 0 84 0 68 1 03 p 0 089 Proportionsurviving 1 00 80 60 40 20 0246810121416 Time months 1 00 80 60 40 20 0246810121416 Time months ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 37 HR hazardratio 吉非替尼在总人群和腺癌人群中中未能证明其较安慰剂的生存期收益 之前化疗反应不同患者吉非替尼治疗获益相似 ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 37 之前化疗达PD的患者和达SD或CR PR的患者相比 吉非替尼治疗获益无显著差异 表明ISEL研究的失败和基线中化疗耐药患者比例较高无关 PreviouschemotherapyresponseCR PRPreviouschemotherapyresponseSDPreviouschemotherapyresponsePD NE 0 2 0 3 0 4 0 6 0 8 1 0 1 5 HR Favoursgefitinib Favoursplacebo CR completeresponse PR partialresponseSD stabledisease PD progressivediseaseNE notevaluable BR 21 研究设计 ShepherdFAetal NEnglJMed2005 353 123 132 BR 21 特罗凯治疗显著延长生存 ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32TarcevaSummaryofProductCharacteristics F Hoffmann LaRocheLtd Survivalprobability Survivaltime months 1007550250 051015202530 Tarceva n 488 Placebo n 243 BR 21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明 两个研究入组人群基线条件相似 Proportionsurviving 1 00 80 60 40 20 0246810121416182022242628 Time months 1ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123 322ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 37 特罗凯和吉非替尼临床获益的对比 FavoursEGFRTKI Favoursplacebo HR 0 40 0 60 0 80 1 00 1 20 特罗凯 BR 21 1降低了27 的死亡风险p 0 001 吉非替尼 ISEL 2降低了11 的死亡风险 无统计学差异 1ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123 322ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 37 特罗凯和吉非替尼比较 小结 相似点结构相似 同属喹唑啉类都属于小分子酪氨酸激酶抑制剂 不同点药物活性 特罗凯 吉非替尼 物理化学特性不同代谢产物活性不同药代动力学水平不同Cmax和AUC暴露浓度特罗凯是吉非替尼的7倍两个药物临床获益完全不同 分子学和药代动力学特性不同可以部分解释为什么两个药物临床效果的差异 EGFR TKI药物的副作用 皮疹意味着什么 皮疹的分级 1 2 3 4度 LynchTJ etal Oncologist2007 12 610 21 皮疹是临床获益的信号 RR DCR WackerBetal ClinCancerRes2007 13 3913 3921 1 2 3 3 皮疹级别 与无皮疹相比 p 0 048p 0 017p 0 001 BR21 皮疹是生存获益的信号 PFS WackerBetal ClinCancerRes2007 13 3913 3921 BR21 皮疹是生存获益的信号 OS WackerBetal ClinCancerRes2007 13 3913 3921 不包括在入组28日内死亡的患者多变量分析中含协同关系 医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件 皮疹的发生可能与药物在血浆中的暴露浓度相关 1Hidalgo etal JCO20012Ranson etal JCO2002F Hoffmann LaRochedataonfile Thatcheretal 2005 Shepherdetal 2005 Blackhalletal 2006 特罗凯给药为最大耐受剂量吉非替尼如需达到特罗凯相同药物浓度 需要3倍常规剂量 吉非替尼治疗NSCLC的疗效和皮疹严重程度相关 1 000 750 500 250 02 55 07 510 012 515 017 520 0 Time months Survivaldistributionfunction MohamedM etal JClinOncol2004 22 Suppl 14