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化疗后骨髓抑制的预防与处理 关于FN的NCCN指南 PEG rhG CSF津优力 rhG CSF 瑞白 化疗后骨髓抑制 目录 PART01 化疗后骨髓抑制 化疗后骨髓抑制 骨髓抑制是肿瘤化 放疗中最常见的副作用 是化疗药物的剂量限制性毒性 表现为白细胞 WBC 总数 中性粒细胞 ANC 绝对数和血小板减少等 化疗 生长活跃细胞 肿瘤细胞 骨髓造血干细胞 皮肤及附属器 子宫内膜 卵巢 抑制 消化道粘膜 化疗后骨髓抑制 骨髓抑制的危害造成机体抵抗力下降 引起感染限制肿瘤化疗剂量和频率 影响化疗效果控制骨髓抑制的意义提高机体抵抗力 减少感染机会加大肿瘤化疗剂量缩短肿瘤化疗间隔时间应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤 化疗后骨髓抑制 控制骨髓抑制的方法国内外研究结果表明 重组人粒细胞集落刺激因子 rhG CSF 可有效控制各种原因所致的中性粒细胞 ANC 减少症 减轻骨髓抑制 造血系统毒性反应分级 据WHO化疗毒副作用分级标准 特点 粒细胞 化疗停药后一周 至停药10 14日达到最低点 在低水平维持2 3天后缓慢回升 至第21 28天恢复正常 呈U型 血小板 红细胞 比粒细胞降低出现稍晚 也在两周左右下降到最低值 其下降迅速 在谷底停留时间较短即迅速回升 呈V型 出现的时间更晚 临床表现 粒细胞减少 血小板减少 红细胞减少 感染 出血 贫血 粒细胞减少 FN 粒缺伴发热 单次体温 口表 38 3 或 38 0 持续1h以上 中性粒细胞减少 500中性粒细胞 mcl或 1000中性粒细胞 mcl 但预计在随后的48小时后将下降至 500中性粒细胞 mcl NCCN指南粒缺伴发热的定义 FN危害严重 出现明显感染或隐性感染超过的60 发生菌血症的超过20 FN致死率高达14 2 FN患者死亡率高 一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身 却可能由于感染致命 1 FN患者感染率高 FN患者MASCC风险指数评分 MASCC 多国癌症支持治疗学会高风险患者 MASCC评分 21分 应及早入院给予经验性抗感染治疗低风险患者 MASCC评分 21分 应口服给药 门诊经验性抗感染治疗 FN治疗后评估及后续处理 化疗导致的血小板减少 CIT 多种化疗药物可引起血小板下降 多见于亚硝脲类 GEMZAR 盐酸吉西他滨 L OHP 奥沙利铂 等药物容易发生于脾亢 曾行放化疗或放射性核素内照射者血小板减少导致出血风险增加 化疗剂量下降或无法继续化疗 甚至死亡 血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后 血小板减少可导致出血 推迟化疗或减低剂量 减少化疗剂量可影响患者生存 609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗 其中1262个化疗周期出现了血小板减少 386例进行乳房切除的乳腺癌患者 随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组 其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺 甲氨蝶呤和氟尿嘧啶 CMF 方案 中位随访19 4年 CIT导致出血风险增加 PLT低于50 109 L时可引起皮肤或粘膜出血 不能承受手术治疗和侵袭性操作检查PLT低于20 109 L有自发出血的高危险性 器官出血和脑出血 PLT低于10 109 L有自发出血的极高危险性 器官出血和脑出血 CIT的诊断及分级 治疗方法 血小板生长因子停药指征 血小板 100 109 L或至血小板较用药前升高50X109 L 需做手术者 应根据需要使用血小板生长因子 提高血小板到需要的水平 如100X109 L 血小板 75 109 L的无出血者 需使用rhTPO 重组人血小板生成素 和 或 rhlL 11以达手术要求 对于既往有体液潴留 充血性心功能衰竭 房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者 尤其是老年患者 不推荐使用重组人白细胞介素 药物治疗 目前治疗血小板减少症的药物主要为 TPO 血小板生成素 的应用 预防性应用 上程化疗出现III IV度血小板下降 于化疗后6 24小时开始 治疗性应用 III IV度血小板减少 剂量 TPO300U 1 g kgscqd 停药指针 应用7 14天 或血小板计数恢复正常 或血小板计数升高 50 109 L时及时停药 TPO的不良反应 发热 寒战 全身不适 肌肉关节酸痛 头痛头晕 血压升高等可造成血小板过度升高 治疗期间应密切随访血象 及时停药 严重心脑血管疾病 患有其他血液高凝状态疾病 或合并严重感染者慎用 IL 11的应用 预防性应用 上程化疗出现III IV度血小板下降 于化疗后24 48小时开始 治疗性应用 血小板减少时 剂量 IL 1125 50 g kgscqd 停药指征 应用7 14天 或血小板恢复正常时及时停药 IL 11的不良反应 心慌 心悸 有心衰 房颤 房扑病史的患者慎用 血管渗漏综合征 结膜充血 胸腹腔积液 下肢浮肿 体重增加 CIT的预防 CIT出血的高风险因素 既往有出血史 化疗前血小板12分 既往接受过放疗 特别是长骨 扁骨 如骨盆 胸骨等 接受过放疗 CIT次级预防的注意事项 对于上一个周期血小板最低值 50 109 L 已知血小板最低值出现时间者 可在血小板最低值出现的前10 14d注射rhTPO 300U kg 每日或隔日1次 连续7 10drhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试 对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值 50 109 L者 可以在本周期化疗第2 4 6 9天使用rhTPO 300U kg 次 预防出血 输注血小板的适应症 PLT 5 109 L PLT 10 109 L 伴发热或出血症状输注新鲜冰冻血浆 补充凝血因子防止出血发生 避免用力擤鼻 刷牙 剃须 尽量减少创伤性操作 必要时可用药物推迟经期避免使用具有抗凝作用的药物预防性应用止血药 肿瘤相关性贫血的概述 化疗导致的贫血 化疗药物损伤造血干细胞 化疗药物导致溶血性贫血 DDP 顺铂 MMC 丝裂霉素 FLU 氟达拉滨 铂类化疗药物导致肾脏损害 减少EPO生成 合并肿瘤性致贫血原因 骨髓侵犯 慢性失血 营养不良 肝肾功能障碍 肿瘤相关性贫血的治疗 输血治疗 肿瘤相关性贫血临床治疗实践指南 输血的问题 病毒感染 丙型病毒性肝炎 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估 a 在很多情况下 患者的血红蛋白基线值比较高 这很容易就掩盖了正在进行的贫血 根据近期检查血红蛋白下降值 2g dL的患者也需要关注b 血液学检查 包括全血细胞检查 铁蛋白检查 维生素B12检查 叶酸检查 网织红细胞检查 溶血检查等 肿瘤化疗相关性的EPO治疗时机 a 2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明 输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险 b 在使用EPO同时 建议根据情况对患者进行补贴治疗 推荐采用静脉注射蔗糖铁 EPO使用方法和剂量 EPO300IU 每周3次 皮下注射 并跟情况进行补充铁剂a b EPO150IU 每周3次 皮下注射 1疗程4 6周 有反应 第8 9周Hb上升 1g dl 继续治疗 在化疗疗程内Hb处于基线水平 酌情增加EPO剂量 任何情况下Hb 12g dl 则停止使用EPO 如患者对EPO有反应 且仍有贫血症状 则根据此指南重新进行评估治疗 在化疗疗程内Hb持续下降 进行输血 a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求 同时提高患者生活质量b我们期待的疗效是Hb平稳上升 每4周上升幅度为1 2g dl 因此EPO的使用剂量应个性化考虑 表中的使用剂量仅供参考 无反应 有反应 Hb上升 1g dl 输血和EPO治疗所致血栓的预防 高危血栓者评估 肿瘤相关性贫血临床治疗实践指南 应用EPO治疗肿瘤贫血时 一般Hb上升至12g dl时可以停药 要注意高Hb出现 对于有血栓形成的高危人群 1 见指南5 应采用低分子肝素治疗 每日2000 4000IU 可每日1次 也可每日2次 一般应用1 2周 如出现血栓 可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗 也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物 亦可应用阿司匹林40 100mg 日口服 以此来预防深部静脉血栓 参考2012NCCN肿瘤与血栓治疗指南 化疗后骨髓抑制小结 关注化疗的骨髓毒性常见不良反应 肿瘤治疗的剂量限制性毒性对肿瘤治疗产生不利影响 并发症增加死亡率 特别是FN出现 推迟化疗或减低剂量 进而影响疗效 重视预防关注骨髓抑制高风险患者 并采取积极的预防措施 预防性预防性使用PEG rhG CSF可以显著降低粒细胞较少及其并发症的发生 次级预防应用TPO降低CIT的发生风险 PART02 NCCN指南 初级预防 NCCN2017指南 评估患者化疗方案发生FN的风险 发生FN风险 20 预防性使用发生FN风险10 20 评估患者其他风险因素后考虑使用 高龄 尤其是65岁以上 是发生重度中性粒细胞减少的最重要风险因素 见NCCN老年人肿瘤指南 次级预防 NCCN2017指南 对先前化疗周期进行评估 如果前一周期患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件 则下一周期预防性使用G CSF 剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数 可能影响化疗的计划剂量 治疗性应用CSFs 中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSF 出现中性粒细胞减少性发热c CSF在目前化疗中的应用 表现 患者接受CSFs预防性治疗 中性粒细胞减少性发热患者的治疗 继续CSFs治疗 不再应用CSFs 患者未接受过CSFs预防性治疗 不存在感染相关并发症危险因素 存在感染相关并发症危险因素 不应用CSFs 考虑使用CSFs 患者接受过长效非格司亭预防性治疗 FN高度风险化疗方案 20 乳腺癌 剂量密集型AC T 多柔比星 环磷酰胺 紫杉醇 TAC 多西他赛 多柔比星 环磷酰胺 TC 多西他赛 环磷酰胺 TCH 多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗 发生FN风险 20 预防性使用 FN中度风险化疗方案 10 20 乳腺癌 多西他赛CMF 环磷酰胺 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 经典方案AC 多柔比星 环磷酰胺 序贯多西他赛 仅紫杉烷类部分 FEC 氟尿嘧啶 表柔比星 环磷酰胺 序贯多西他赛紫杉醇21天方案 发生FN风险10 20 评估患者其他风险因素后考虑使用 危险因素 FN中度风险化疗方案 10 20 ECOG评分差肾功能不全肝功能障碍 胆红素升高HIV感染患者 老年患者 特别是年龄大于65岁既往接受过化疗或放疗前期存在中性粒细胞减少或肿瘤累及骨髓治疗前已经存在下列情况 中性粒细胞减少 感染 开放性伤口 近期手术 ECOG评分 体力状况 级别体力状态0活动能力完全正常 与起病前活动能力无任何差异1能自由走动及从事轻体力活动 包括一般家务或办公室工作 但不能从事较重的体力活动2能自由走动及生活自理 但已丧失工作能力 日间不少于一半时间可以起床活动3生活仅能部分自理 日间一半以上时间卧床或坐轮椅4卧床不起 生活不能自理5死亡 PART03 rhG CSF瑞白 瑞白 rhG CSF 药理作用选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞 促进其分化和增殖加速成熟中性粒细胞的生成促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放增强成熟中性粒细胞的功能 游走能力和吞噬杀菌能力增加外周血中性粒细胞数量 增强其生理功能 提高机体抵抗力 减少感染机会 瑞白 rhG CSF 体内过程皮下注射后4 12小时血药浓度达到峰值分布于肾 血液 骨髓 肺 肝等组织中消除半衰期为1 3 4 2小时 随着粒细胞水平的升高 清除率增加代谢物通过尿排泄 瑞白 rhG CSF 适应症肿瘤化 放疗引起的中性粒细胞减少症造血干细胞移植时促进中性粒细胞数增加骨髓增生异常综合征伴有中性粒细胞减少症再生障碍性贫血伴有中性粒细胞减少症先天性 特发性中性粒细胞减少症外周血干细胞移植时 动员干细胞向外周血释放 有利于外周血干细胞的收集 瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化 研究显示 单剂量皮下注射瑞白100 g后可见外周血中性粒细胞数量 迅速升高 于12h达高峰 然后细胞数开始逐渐下降 至72h后达到稳定水平提示 临床用药72h内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据 必须等到72h后白细胞数达到稳定水平后 再次化疗使用G CSF期间 每两天复查血常规1次 直至白细胞计数连续两次大于10 109 L 或ANC两次大于5 109 L停药 显著升高中性粒细胞数量 提高白细胞最低值 缩短白细胞恢复的时间 对再生障碍性贫血及先天性 特发性中性粒细胞减少症具有显著疗效 降低感染发生率 不良反应骨和 或肌肉酸痛乏力 少有皮疹 发热 流涕等感冒样症状 上述反应均较轻微 易于耐受 一般不需特殊处理 停药后即自行消失 注意事项用药期间 定期每周2次检查白细胞 粒细胞计数 根据情况减量或停药 避免化疗开始前使用此药 不要与其他药物混合注射 对本品过敏者禁用 G CSF用药剂量推荐 NCCN骨髓生长因子指南 V 1 2012 化疗结束后1 3天开始使用rhG CSF 推荐剂量为5 g kg d 直至中性粒细胞数越过最低值 恢复到实验室测定的正常水平或者接近正常水平为止rhG CSF不推荐与化疗药物同期使用 G CSF用药方法 中国专家意见 治疗性 5 7 5 g kg 主要用于治疗3 4度粒细胞减少 预防性 3 5 g kg 主要用于有4度骨髓抑制历史的患者 或者保障短疗程高密度化疗 如周疗 的进行 通常在化疗结束后24小时开始使用 停药指征 对于治疗性用药 应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10X109 L后停药 然而 临床上很多患者由于反复化疗 中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难 故如果白细胞总数2次超过10X109 L 亦可停药观察对于预防性使用 应在化疗前48小时停药 瑞白增量思路 增加剂量化疗标准剂量5 7 5 g kg 300 450 g d骨髓移植 造血干细胞移植可以达到10 g kg 600 g d 动员剂量 给予rhG CSF四天 10 12 g kg d 在造血干细胞移植治疗中 一般自移植后1周左右开始使用G CSF 皮下注射10 g kg d 可分为两次注射 直到ANC 1 109 L使用5 10天 普通患者提倡带药必须连续2次血常规白细胞 1万 浙南专家故意拉长血常规间隔时间 瑞白可皮下注射或快速静脉滴注 巨和粒只能皮下注射 髓性白血病慎用瑞白 急性髓性白血病是否能用rhG CSF一直存在争议 多数学者认为利大于弊 少数认为能诱发髓系恶性细胞增殖 不宜用于急性髓性白血病的治疗研究显示 对于急性髓性白血病用药前后复查骨髓 约9 的患者使用后骨髓原始细胞比例较用药前增高 但未造成严重危害 再次化疗后原幼细胞比例均有下降 其余患者均未超过用药前 说明该类细胞因子应用于急性髓性白血病化疗后骨髓抑制是比较安全的 中性粒升的太高有脾破裂风险 长期应用有报导可见脾脏增大 或脾破裂严重不良反应但是国内非常少见 浙一血液科黄主任告诉我的确有一个患者出现了脾坏死情况 但很快被吸收 没有严重后果 不用担心 把瑞白当作抗生素 围手术期应用G CSF可减少术后感染严重的创伤 如大手术 启动了急性免疫障碍发作 使病人有感染性并发症的危险与安慰剂组相比 G CSF组术后感染并发症发生率较低 13 对30 感染的严重程度也降低G CSF治疗加强了内在免疫力 能更好地预防感染粒细胞减少而伴有发热或发生感染时 可在正确使用抗菌素的同时 给予G CSF PART04 PEG rhG CSF津优力 聚乙二醇化技术成就更优秀的rhG CSF 蛋白N末端定点交联 20KDa聚乙二醇 PEG 提高药效 提高安全性 延长作用时间 高亲水性无毒无免疫原性 津优力 半衰期更长 47小时 津优力不易经肾脏清除 短效以肾脏清除为主 津优力 一次注射 药效持续12天 每个化疗周期只需注射一次 津优力 具有自我调节机制 每天一次rhG CSFANC水平摇摆不定 每周期一次PEG rhG CSF持久作用平稳升白 按需动员保护骨髓 中性粒细胞介导清除 避免了短效集落刺激因子ANC水平的波动 当患者中性粒细胞减少时 药物会一直存在血液中 当中性粒细胞正常时 它将很快被清除掉 按需动员 保护骨髓 PEG rhG CSF较短效ANC恢复更快 ANC恢复时间 化疗第三天后出现的ANC峰值后出现低谷后的第一次ANC 2 0的时间 若ANC一直大于2 0 则以第一次出现用药后低谷 其后第一次恢复的时间为准 与化疗第一天的相差日期计算 津优力 较rhG CSF 降低36 IV度粒缺发生率 津优力 明显减少IV度粒缺的持续时间 rhG CSF组 3 27 1 57 天津优力组 2 0 1 3 天IV度ANC减少症持续时间两组有显著性差异N 699例 PEG rhG CSF降低FN发生率优于短效 荟萃5项研究总共606位患者结果显示 使用PEG rhG CSF在降低FN发生率方面明显优于短效的rhG CSF 支持多周期化疗方面更优越 296例高风险乳腺癌患者 采取AT化疗方案 给予药物 100ug kg的PEG rhG CSF或5ug kg d的rhG CSF 连续4周期 比较两组的疗效和安全性 PEG rhG CSF保证化疗足剂量 足疗程完成 减少抗生素使用 提高病床周转率 长效短效 国内首个长效升白药物 津优力 研发历程 临床证据更丰富 完成近2000例临床研究 是国内临床证据最充分的PEG rhG CSF 津优力 期研究疾病领域 已完成的临床研究 更丰富的临床证据 试验结论 津优力半衰期长达47小时 每个化疗周期仅需用药一次 提高治疗的依从性 同时有效预防整个化疗周期内可能出现的中性粒细胞减少 且安全性良好 已完成的临床研究 更丰富的临床证据 试验结论津优力 在放化疗应用方面 较短效G CSF对中性粒细胞增殖的促进作用更强 能明显缩短中性粒细胞减少状况的恢复时间 从而降低因中性粒细胞减少所致临床风险的发生 已