缺血再灌注损伤PPT.ppt

缺血 再灌注损伤 Ischemia reperfusioninjury IRI 患者 男 58岁 上午8时 起床后感到胸闷 30min后突感心胸前区剧烈绞痛 9时入急诊病房 体查 血压75 50mmHg 意识淡漠 心率65次 min 律齐 心电图示 度房室传导阻滞 冠状动脉造影 右冠状动脉上段85 狭窄 中段78 狭窄 入院治疗 立即给予阿托品 多巴胺 低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗 上午10时静脉点滴尿激酶 10 30分患者出现阵发性心室颤动 室颤 立即给予除颤 到下午13时反复发生室性心动过速 室颤 共计6次 到下午16时 经给予利多卡因 小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性 血压平稳 意识清楚 Casestudy HistoryofIRI 一 概念 Conception 缺血的组织 器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复 反而加重其功能障碍和结构损伤的现象 Usuallybloodreperfusionshouldreducetheischemiainjury However recentclinicalobservationsandanimalex perimentsshowedthatbloodreperfusionsometimesindu cesoraggravatesthefurtherreversibleevenirreversiblecelldamage especiallyforaprolongedischemia 肠黏膜缺血 再灌注损伤 二 原因和条件 Etiology Factors 1 原因 Etiology 缺血 Ischemia 组织缺血后恢复血供新的医疗技术方法如动脉搭桥 溶栓疗法等应用心脏手术器官移植断肢再造 2 条件 Factors 缺血时间的长短侧支循环的形成情况对氧需求程度O2容易接受电子 对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤 再灌注的条件 二 原因和条件 Etiology Factors 温度 速度 pH 钙离子 是指单位时间内的冠脉血流量减少 供给组织的氧量也减少 缺血必定存在缺氧 表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同 在后果上也有一定的区别 心肌缺血比单纯性心肌缺氧 无血流障碍 要严重 因为前者除了缺氧的影响之外 缺血组织也不能获得足够的营养物质 又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响 缺血 自学 一 自由基生成增多 Increasefreeradical 1 概念与分类概念 Conception 外层轨道上有单个不配对价电子的原子 原子团或分子 Freeradicalareahighlyreactivegroupofatoms moleculesorradicals whichcarryunpairedelectroninouterorbital 化学性质非常活泼 极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应 由氧诱发产生的自由基称为氧自由基 氧自由基 Oxygenfreeradical OFR 以氧为中心的自由基称为氧自由基 由氧诱发的自由基称为氧自由基 超氧阴离子自由基 羟自由基 OH 自由基 氧自由基脂性自由基氮中心自由基 1 概念与分类 活性氧 ROS 氧自由基过氧化氢 H2O2 单线态氧 1O2 氧分子的单电子还原产物 OH 氧分子的3电子还原产物 H2O2氧分子的双电子还原产物 H2O氧分子的4电子还原产物 O2 4H 2H2O o2 98 99 ATP 1 2 NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶 超氧阴离子O2 羟自由基OH 单线态氧1O2 SOD H2O2 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH PX 过氧化氢酶 CAT 髓过氧化物酶 MPO 清除 线粒体 O2 超氧自由基 H2O2 羟自由基 H2O H2O 脂性自由基氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应后生成的中间代谢产物 烷自由基 L 烷氧自由 LO 烷过氧自由基 LOO 氮中心自由基由氮形成 并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼的物质 也称活性氮 一氧化氮 NO 过氧亚硝基阴离子 ONOO 3 自由基的清除 酶性清除剂 过氧化氢酶 CAT 过氧化物酶H2O2降解 清除 非酶性清除剂VE VA VC 半胱氨酸 谷胱甘肽 白蛋白 铜蓝蛋白ROS生成 清除ROS 超氧阴离子降解 Mn SOD Zn SOD 清除 超氧化物岐化酶 SOD 2 自由基的特性 存在时间短高度化学活泼性氧化性强 4 自由基增多机制 Mechanismoffreeradicalincrease 98 O2细胞色素C氧化酶 O2H2O 4e O2 超氧自由基 H2O2 羟自由基 H2O H2O 缺血 OFR 正常 再灌注 再灌注 OFR 1 黄嘌呤氧化酶形成增多 OH 再灌注 激活PMN 耗氧 摄入O2的70 90 在NADPH 过氧化物酶和NADH过氧化物酶的催化下 接受电子形成OFR MPO 过氧化物酶 2 中性粒细胞聚集及激活 OFR respiratoryburst 4 线粒体功能损伤 缺氧ATPCa2 进入线粒体电子传递链功能下降O2还原能力减弱ORF增多 交感 肾上腺髓质 香草扁桃酸 正常 3 儿茶酚胺自身氧化增强 活性氧使脂质 蛋白质 核酸氧化 1 膜脂质过氧化增强生物膜是自由基攻击主要部位 脂肪酸 芳香环的不饱和键OFR ROS 脂质过氧化细胞膜结构损伤和破坏 膜结构破坏膜脂质过氧化膜不饱和性异常膜流动性 通透性 膜蛋白功能抑制受体失活 泵失灵 细胞内Ca2 超载信号传递障碍线粒体功能受损ATP生成减少 2 DNA损伤和染色体畸变胸腺嘧啶5 6 双键胸腺嘧啶自由基 OH 占80 活性氧 加成反应 碱基发生修饰 断裂 交联 染色体畸变 断裂 3 蛋白质变性和酶活性降低 破坏酶的活性中心 巯基破坏酶活性所必需的脂质微环境酶之间形成多聚物攻击酶活性中心部位的氨基酸激活磷脂酶A2PG LT生成 炎症反应加剧 氧化还原剂作用脂质过氧化 细胞内钙超载激活PLA2PG TXA2 LT 转录因子作用细胞因子 粘附分子启动NF B激活WBC转录 合成 表达 PLA2 磷脂酶A2 LT 白三烯 炎症介质 4 诱导炎症介质产生 二 钙超载 Calciumoverload 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍 Ca2 泵Na Ca2 交换Ca2 H 交换 1 Ca2 进入胞液途径质膜钙通道电压依赖性Ca2 通道 VOC 受体操纵性Ca2 通道 ROC 细胞内钙库释放通道 2 Ca2 离开胞液的途径 一 细胞内Ca2 稳态调节 二 钙超载产生 Calciumoverloadproduction 1 Na Ca2 交换异常缺血胞内pH 再灌注Na H 交换胞内Na Na Ca2 交换细胞外Ca2 内流 3Na Ca2 Na G蛋白 磷脂酶C IP3 肌浆网Ca2 通道开放 DAG 激活PKC 受体 CA L型钙通道开放 2 儿茶酚胺 CA 增多 PKC对Na Ca2 交换的间接激活 受体 Na H 交换 Na Ca2 交换 CA 胞浆 Ca2 钙超载 1 细胞膜损伤 Membranepermeabilityincrease 缺血胞膜外板与糖被分离胞膜通透性 膜磷脂降解 激活PLA2胞内 Ca2 微管和微丝收缩细胞膜通透性 心肌间紧密连接破坏 再灌注Ca2 大量进入细胞内OFR 细胞膜脂质过氧化 细胞膜通透性 Ca2 超载 2 生物膜损伤 2 肌浆网膜损伤 2 生物膜损伤 三 钙超载引起细胞损伤的机制1 线粒体功能障碍线粒体内 Ca2 线粒体内磷酸钙沉积ATP 心肌收缩性 5 心律失常 4 肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏 2 激活钙依赖性降解酶胞内 Ca2 PLA2激活膜磷脂水解和受损蛋白酶 核酸内切酶激活心肌纤维损伤 3 促进氧自由基生成XD损害组织细胞钙超载激活Ca2 依赖性蛋白酶环加氧酶 脂加氧酶XOOFR PLA2激活花生四烯酸 H2O2和OH 三 中性粒细胞的作用 Roleofneutrophils 一 PMN聚集 增加 CollectofWBC 1 细胞粘附分子生成增多 Celladhesionmolecules 缺血 再灌注PMN表达P 选择素 与VEC受体呈间歇性结合不稳定黏附 心肌无复流发生机制 心肌细胞肿胀 VEC肿胀 微血管壁通透性增加 微血管痉挛和栓塞 心肌细胞挛缩 补体的作用钙超载心肌痉挛 收缩压迫冠脉心肌缺血加重 五 内皮素的作用六 血管紧张素 angiotension 的作用 四 高能磷酸化合物缺乏1 氧化磷酸化脱偶联再灌注线粒体损伤氧化磷酸化脱偶联ATP 第三节主要器官缺血 再灌注损伤 心电图变化 ChangeofECG 缺血 ST段抬高 R波振幅增加 再灌注损伤 R波振幅迅速降低 ST段高度恢复到原水平 Q波很快出现 由窦性心律转变为心室颤动 三 心功能的影响 Heartfunctionalchanges 主要表现为心肌舒缩功能下降 心肌顿抑 心肌顿抑 Myocardialstunning 心肌经短暂缺血并恢复供血后 在一段较长时间内处于 低功能状态 常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象 五 心肌超微结构变化 Alterationsofmyocardiumultrastructure 基底膜缺失 肌原纤维结构破坏 心内膜下出血性梗死等 表比较心肌缺血损伤和再灌注损伤 二 脑缺血 再灌注损伤 Ischemia reperfusioninjurytobrain 细胞内酸中毒 胶质细胞 VEC肿胀 周围间隙增大 白质纤维间隙疏松 微血栓形成 1 缩短缺血时间 尽早恢复血流2 低压 低流 低温 低pH 低钠 低钙液灌流3 清除活性氧4 钙拮抗剂的使用5 抗白细胞疗法6 补充能量及促进能量生成7 启动细胞内源性保护机制