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细胞信号转导与疾病 第三章 1 湖南中医药大学 葛金文 主要内容 信号分子 受体 细胞信号转导途径 细胞信号转导与疾病 2 湖南中医药大学 葛金文 细胞信号转导概述 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体 感受胞外信息分子的刺激 经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导 cellularsignaltransduction 信号分子的识别与接受信号的放大与传递特定生理效应的产生细胞信号转导系统具有调节细胞增殖 分化 代谢 适应 防御和凋亡等作用 它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关 3 湖南中医药大学 葛金文 细胞信号转导概述 Signaltransductionsystem 4 湖南中医药大学 细胞信号转导概述 真核细胞信号转导的模式图 5 湖南中医药大学 指由特定的信号源 如信号细胞 产生的 可以通过扩散或体液转运等方式传递 作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质 6 湖南中医药大学 第一节信号分子 一 信号分子的种类与化学本质 根据信号分子的来源和作用机制而分为激素 神经递质 生长因子 细胞因子和无机物五类 神经递质 有机胺类 如ACh氨基酸类 如谷氨酸神经肽类 如脑啡肽 生长因子 多为多肽或蛋白质 VEGF etc 细胞因子 多为多肽或蛋白质 TNF ILs etc 无机物 无机离子 如Ca2 气体 如NO 7 湖南中医药大学 第一节信号分子 二 信号分子的传递方式 信号传递方式靶细胞位置作用距离特性1 内分泌全身各处远作用缓慢持久 局部浓度低 与受体亲和力高2 旁分泌邻近细胞短作用快速短暂 局部浓度高3 自分泌细胞自身 作用快速短暂 8 湖南中医药大学 第二节受体 受体的概念受体 receptor R 是指存在于靶细胞膜上或细胞内的 能特异识别与结合化学信号分子 并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子 受体大多为糖蛋白 也有脂蛋白 配体 ligand L 是指能与受体特异结合的生物活性分子 9 湖南中医药大学 第二节受体 一 受体的种类 分子结构与功能 跨膜离子通道型受体 环状受体 G蛋白偶联型受体 七跨膜 螺旋型受体 催化型受体 单跨膜 螺旋型受体 胞内转录因子型受体 10 湖南中医药大学 第二节受体 一 受体的种类 分子结构与功能 一 跨膜离子通道型受体 环状受体 特点 受体位于细胞膜 由均一或非均一的亚基构成寡聚体 且围成一跨膜离子通道 配体多为神经递质 通过与相应受体结合控制通道的开或关 选择性允许离子进或出细胞 引起细胞内某种离子浓度改变 从而触发生理效应 受体 离子通道关闭 离子通道开放 跨膜离子通道型受体结构示意图 11 第二节受体 一 受体的种类 分子结构与功能 二 G蛋白偶联型受体 七跨膜 螺旋型受体 组成 通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体 不同受体其N端 C端和第三内环区的氨基酸变化较大 结构与功能 细胞外区 配体结合区 N端位于此处 跨膜区 多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段 螺旋 其氨基酸组成高度保守 细胞内区 C端位于此处 且与第三内环区构成与G蛋白偶联的结构域 并通过G蛋白传递信号 G蛋白偶联型受体结构模式图 七跨膜 螺旋型受体 12 第二节受体 一 受体的种类 分子结构与功能 三 催化型受体 单跨膜 螺旋型受体 组成 由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体 结构与功能 细胞外区 带有受体型酪氨酸蛋白激酶 TPK 结构域 如胰岛素受体 表皮生长因子受体 或带有与非受体型TPK作用的结构域 如生长激素受体 干扰素受体 跨膜区 每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构 故称单跨膜 螺旋型受体 细胞内区 配体结合区 较大 非受体型TPK 受体型TPK EGF受体 催化型受体结构模式图 EGF 表皮生长因子PDGF 血小板衍生生长因子IGF 1 胰岛素样生长因子FGF 成纤维细胞生长因子 13 第二节受体 一 受体的种类 分子结构与功能 四 胞内转录因子型受体 部位 胞浆或胞核信息分子 类固醇激素 甲状腺激素等结构与功能 有共同特征性结构域 即从受体的N C分别为高度可变区 主要与调控特异基因表达有关核转位及DNA结合区 与受体活化后向核内转移 核转位 并与特异的DNA序列结合有关激素结合区 不同受体其结构有差异 使受体能选择性与不同激素结合 COOH 14 1 高度的亲和力2 高度的特异性3 可逆性4 可饱和性5 可调节性 二 受体的作用特点 15 第三节细胞信号转导途径 膜受体介导的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径 16 共同特征 细胞外的信息分子不进入靶细胞 信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来触发细胞内的信号转导过程 需要第二信使第一信使 指在细胞外传递特异信号的信号分子 第二信使 指在细胞内传递特异信号的信号分子 主要有cAMP cGMP Ca2 DAG IP3 TPK等 一 膜受体介导的信号转导途径 17 据所需的第二信使的不同可分为 环核苷酸信号转导途径 cAMP信号转导途径 cGMP信号转导途径脂类衍生物信号转导途径 DAG IP3信号转导途径 PI3K信号转导途径Ca2 信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 一 膜受体介导的信号转导途径 18 1 cAMP信号转导途径第二信使 cAMP信号转导的级联反应 一 环核苷酸信号转导途径 信号分子 受体 G蛋白 AC cAMP 蛋白激酶A 效应蛋白 酶 生理效应 19 cAMP信号转导途径的级联反应 AC ATPcAMP 信号分子A 激动型受体 信号分子B 抑制型受体 GDP Gi蛋白 GTP Gi蛋白 5 AMP PKA 调节基因表达 调节物质代谢 调节骨架蛋白 调节离子通透 20 1 G蛋白 定义 G蛋白 鸟苷酸结合蛋白 是一类和GTP或GDP结合的 位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊信号转导蛋白 分类 按分子结构不同G蛋白可分为2大类 异三聚体G蛋白 由 三种不同亚基构成许多种小分子G蛋白 由1条多肽链构成 至少有50种常见的G蛋白功能激动型G蛋白 Gs 激活腺苷酸环化酶抑制型G蛋白 Gi 抑制腺苷酸环化酶磷脂酶C型G蛋白 Gp 激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C 21 构象 G蛋白有2种构象 活化型与非活化型 激活 信号分子作用于G蛋白偶联型受体后 受体变构 其G蛋白偶联结构域与细胞膜上的G蛋白相互作用 使 亚基与 亚基解离 且 亚基发生鸟苷酸交换与1分子GTP结合而被激活 GDP GTP 非活化型 活化型 GTP GDP H2O Pi 22 分布 腺苷酸环化酶 AC 分布于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞膜或胞液分类 按其亚细胞定位不同 其同工酶可分为膜结合性和可溶性两大类 作用 催化胞液中的ATP生成cAMP 2 AC与cAMP AC cAMP ATP 5 AMP AC ppi Mg2 23 cAMP 浓度 cAMP的浓度受控于AC与磷酸二酯酶 PDE 作用 激活依赖cAMP的酶或蛋白质 胞液中的蛋白激酶A PKA Rap1GEF Rap1的鸟苷酸交换因子 如cAMP可激活 2 AC与cAMP 24 结构 PKA是种变构酶 由2个催化亚基 C 和2个调节亚基 R 构成的四聚体 C2R2 每个调节亚基上有2个cAMP结合位点 激活 3 PKA 无活性 活性 25 PKA作用 催化特异底物蛋白 酶的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化修饰并导致其活性改变 从而产生了 调节物质代谢调节基因表达调节离子通透性调节细胞骨架蛋白功能 特定生理效应 3 PKA 26 肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的cAMP信号转导通路 27 信号分子 受体 GC cGMP 蛋白激酶G 效应蛋白 酶 生理效应 信号转导的级联反应 2 cGMP信号转导途径 鸟苷酸环化酶 GC 作用 催化GTP转变为cGMP 类型 膜结合型GC 主要分布于心血管组织 小肠 精子和视网膜杆状细胞 其信息分子为心房肽 脑钠肽 C类钠肽等 可溶性GC 主要分布于脑 肝 肾 肺等 其信息分子为NO 28 蛋白激酶G PKG 激活物 cGMP作用 催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化修饰 使其功能或活性改变 产生生理效应 2 cGMP信号转导途径 29 第二信使 脂类衍生物 DAG IP3 PI 3 4 P2 PI 3 4 5 P3等信号转导途径 1 DAG IP3信号转导途径2 PI3K信号转导途径 二 脂类衍生物信号转导途径 30 第二信使 DAG IP3信号转导途径 1 DAG IP3信号转导途径 信号分子 受体 Gp蛋白或TPK PI PLC DAG IP3 PKC 效应蛋白 酶 生理效应 磷脂酶C PLC 信号通路 即PLC DAG PKC信号通路和PLC IP3 Ca2 信号通路 31 PI PLC部位 胞液Gp PI PLC 受体型或非受体型TPK PI PLC Ca2 PI PLC 作用 PI PLC PIP2 DAG IP3 激活 1 DAG IP3信号转导途径 蛋白激酶C PKC 内质网上IP3受体 门控的钙通道 钙离子释放 32 分布 广泛 位于哺乳动物细胞液中种类 已发现的多达12种同工酶 按结构和对激活剂依赖的不同可分三组亚型 第一组 经典PKC 受DAG和Ca2 激活第二组 新PKC 仅需DAG激活第三组 非典型PKC 需IP3激活作用 催化几十种效应蛋白 酶的磷酸化修饰 而产生效应 PKC 均需PS参与 激活 33 第二信使 PI 3 4 P2 PI 3 4 5 P3转导信号的级联反应 2 PI3K信号转导途径 信号分子 如胰岛素 膜受体 Gp蛋白或TPK PI3K PI 3 4 P2 PI 3 4 5 P3 PDK1 2 PKB 激活糖原合成酶激酶 3 GSK 3 促进葡萄糖转运子 GLUT4 的膜转位 PKB的作用底物 已肯定的有糖原合酶 细胞凋亡蛋白等 还与葡萄糖的转运 细胞增殖分化 细胞周期调节有关 34 1 第二信使 Ca2 2 级联反应 三 Ca2 信号转导途径 电信号或化学信号 钙通道 胞液Ca2 CaM CaM PK 效应蛋白 酶 生理效应 胞液Ca2 升高的途径 经电压门控钙通道与离子通道型受体实现 经内质网 肌浆网膜上的IP3R和RyR实现胞液Ca2 降低 钙泵 胞外钙内流 储钙释放 35 如PKC PI PLC PLA2 生理效应 3 钙结合蛋白 钙调节酶 无酶活性的钙受体蛋白 如钙调蛋白 CaM 肌钙蛋白C等 直接作用 直接激活靶酶或靶蛋白质间接作用 激活CaM PK 使效应蛋白磷酸化修饰 CaM 三 Ca2 信号转导途径 36 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 在细胞信号转导系统中 数量最多的是蛋白激酶和磷酸酶 由蛋白激酶和磷酸酶参与的蛋白质的可逆磷酸化是细胞内信号转导和靶蛋白功能调节的主要方式 37 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 1 蛋白激酶 受体型和非受体型 1 受体型PTK主要为生长因子受体 2 受体型PSTK为转化生长因子 TGF 受体家族成员 38 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 3 非受体型PSTK 包括多种信使依赖性蛋白激酶依赖cAMP的PKA依赖cGMP的PKG依赖Ca2 和磷脂的蛋白激酶C PKC 家族 PKBCa2 CaM调节的钙调素激酶 CaMK G蛋白耦联受体激酶 GRK 核糖体S6激酶 S6K 细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶 CDK 分裂原激活的蛋白激酶 mitogen activatedproteinkinase MAPK 39 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 MAPK家族是非常保守的丝 苏氨酸蛋白激酶 迄今已证明该家族有4个成员 ERK1 2 JNK SAPK P38MAPK ERK5 BMK1 细胞外信号调节激酶 extraceller signalregulatedkinase1 2 ERK1 2 c junN端激酶 c junNterminalkinase JNK 应激激活的蛋白激酶 stressactivatedproteinkinase SAPK P38MAPK ERK5 BMK1 bigmitogen activatedproteinkinase 40 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 ERK1 2共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存JNK SAPK在三肽基序 TEY TPY TGY 上游酶使三P38MAPK基序中苏氨酸 T 和酪氨酸 Y 磷酸化从而导ERK5 BMK1致它们激活 该家族酶的激活机制相似 都通过磷酸化的三级酶促级联反应MAPKKK MAPKK MKK MAPK 41 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 多种应激原促炎细胞因子JNK SAPK通路和P38MAPK通路炎症介质分裂原ERK通路 如生长因子 如生长因子与受体结合后 能激活小G蛋白Ras 进而激活Raf MEK ERK通路 42 RTK激活Ras Raf MEK ERK通路 RTK GTPGDP细胞膜 GDP GDP Shc Grb2 Sos 细胞外信号 C Raf1 B Raf MEK ERK 基因表达 细胞增殖 细胞核 PP2A PP2A 43 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 4 非受体型PTK 目前已知至少11个家族的PTK 如Src家族 Syk ZAP 70家族 Csk家族 Bruton家族 JAK家族及FAK等 它们介导多种生长因子受体 细胞因子受体 淋巴细胞抗原受体以及黏附分子整合素的信号转导 非受体型PTK除具有PTK区 与酶定位和酶的活性调节有关的区域外 还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白相互作用的区域 如Src癌基因家族同源区 2 SH2 SH3区和PH区等 44 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 2 蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶按照不同的分类依据有不同的分类方式 根据底物的特异性不同可以分为三类 包括 磷酸化的Ser Thr蛋白磷酸酶 PSTP 磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶 PTP 磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶根据氨基酸序列的同源性 结构特征和催化机制的不同可以将其分为 PPP基因家族 PPM基因家族 PTPs基因家族 其中PPP和PPM基因家族又属于Ser Thr蛋白磷酸酶 而PTPs基因家族大部分属于Tyr蛋白磷酸酶 其中有一个亚家族所编码的蛋白磷酸酶则又具有双特异性蛋白磷酸酶功能 45 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 2 蛋白磷酸酶 PP1 PP2A PP2B都属于蛋白磷酸酶PPP家族 以后又陆续发现了PP4 PP5 PP6和PP7 它们都是体内重要的Ser Thr蛋白磷酸酶组成成分 它们在体内调控多种生命过程 包括肌肉收缩 细胞周期 细胞生长等过程 46 共同特征 第二信使 TPK 受体型的和非受体型的 作用 使效应蛋白 酶的酪氨酸残基磷酸化 主要介导了细胞生长 增殖与分化信号的传递 主要途径 丝裂原激活的蛋白激酶途径 MAPK Jak STAT途径等 四 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径 47 二 胞内受体介导的信号转导途径 脂溶性化学信号 如类固醇激素 甲状腺素 前列腺素 维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等 的受体位于细胞浆或细胞核内 激素进入细胞后 有些可与其胞核内的受体相结合形成激素 受体复合物 有些则先与其在胞浆内的受体结合 然后以激素 受体复合物的形式进入核内 48 信号分子 类固醇激素 甲状腺激素 1 25 OH 2D3及视黄酸等受体分布 胞液或 和胞核级联反应 二 胞内受体介导的信号转导途径 信号分子 胞内受体 激素反应元件 HRE 调节基因转录 生理效应 49 二 胞内受体介导的信号转导途径 这些受体均属于转录因子 并具有锌指结构作为其DNA结合区 在没有激素作用时 受体与热休克蛋白 Heatshockproteins Hsps 形成复合物 因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合 当激素与受体结合后 受体构象发生变化 导致热休克蛋白与其解聚 暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位 从而激素受体复合物向内转移 并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件 hormoneresponseelement HRE 上 50 二 胞内受体介导的信号转导途径 类固醇激素及其受体的作用机理示意图 51 二 胞内受体介导的信号转导途径 NO是另一种可进入细胞内部的信号分子 能快速透过细胞膜 作用于邻近细胞 R Furchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞 NO的生成由一氧化氮合酶 NOS 催化 以L精氨酸为底物 以还原型辅酶 NADPH 作为电子供体 生成NO和L瓜氨酸 NO没有专门的储存及释放调节机制 靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关 52 二 胞内受体介导的信号转导途径 VEC接受Ach 引起胞内Ca2 浓度升高 激活一氧化氮合酶 细胞释放NO NO扩散进入平滑肌细胞 与胞质鸟苷酸环化酶 GC 活性中心的Fe2 结合 改变酶的构象 导致酶活性的增强和cGMP合成增多 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2 离子浓度 引起血管平滑肌的舒张 血管扩张 血流通畅 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史 其作用机理是在体内转化为NO 可舒张血管 减轻心脏负荷和心肌的需氧量 53 二 胞内受体介导的信号转导途径 不同的激素 受体复合物结合于不同的激素反应元件 结合于激素反应元件的激素 受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用 从而开放或关闭其下游基因 激素反应元件 HRE 54 胞内受体介导的信号转导途径示意图 mRNA Pr 生理效应 55 二 胞内受体介导的信号转导途径 过氧化体增殖剂激活的受体 PPARs peroxisomeproliferator activatedreceptors PPARs是1990年发现的核激素受体家族的一个新成员 其三种亚型a b r具有配体特异性和组织分布的特异性 PPARs在控制炎症反应 脂质代谢 细胞增生和分化等方面发挥重要作用 56 第四节信号转导异常发生的环节和机制 可以发生在配体 受体及受体后信号通路的任何一个环节 从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍 并由此引起疾病 理化因素 生物学因素 遗传因素等都可以导致信号转导的异常 信号转导异常发生的环节 57 配体产生减少或配体的拮抗因素过多不能充分激活相应信号转导通路 影响细胞的功能 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病 配体产生过多使受体和信号通路过度激活 导致细胞功能和代谢紊乱 如 促甲状腺激素 甲亢 谷氨酸 NMDA过度激活 Ca内流 兴奋性毒性病理情况的神经内分泌改变 造成信号转导改变 配体产生异常还能使信号转导继发性改变 第四节信号转导异常发生的环节和机制 一 细胞外信号发放异常 一 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 58 Toll样受体 Tolllikereceptor TLR LPS受体 TLR4 CD14 MD 2复合物 激活转录因子NF B 调节基因表达 参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路 产生脂质炎症介质激活JNK和P38MAPK 基因表达 炎症细胞因子 二 病理性或损伤性刺激 一 细胞外信号发放异常 1 病原体及其产物的刺激 免疫反应炎症反应 病原体及其产物 病原体受体 激活信号转导通路 59 IL 2 6 8TNF IFN GM CSF 60 2 导致细胞损伤的理化刺激DNA损伤刺激 如紫外线 离子射线 活性氧 DNA非损伤性刺激 如缺氧 创伤 营养剥夺 渗透压改变等也可损伤细胞 细胞通过不同方式识别这些刺激信号 诱发细胞内多种信号转导通路 如多种应激原能激活JNK和P38MAPK通路 导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变 对细胞产生保护作用 但应激原过强 可损伤细胞 诱导凋亡或坏死 二 病理性或损伤性刺激 一 细胞外信号发放异常 61 原因 基因突变 免疫学因素 继发性改变 一 受体异常 基因突变 与配体结合功能受体激酶的活性核受体转录功能 或 功能 功能 第四节信号转导异常发生的环节和机制 二 受体或受体后信号转导异常 62 1 受体缺陷导致的疾病受体数量减少或功能丧失 靶细胞对配体不敏感激素抵抗征 患者体内相应激素水平并无明显降低 但表现出该激素减少的症状和体征 家族性肾性尿崩症 肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致 雄激素抵抗症 AR减少和失活性突变所致 表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症 一 受体异常 1 遗传性受体病 63 家族性肾性尿崩症 64 2 受体过度激活导致的疾病某些受体过度表达或受体功能获得性突变 使细胞内特定信号转导通路过度激活 功能获得性突变 基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态 又称为组成型激活突变 如TSHR受体激活型突变导致的甲亢 一 受体异常 1 遗传性受体病 65 Plummer病 常染色体遗传的甲亢 先天性甲亢发现TSHR激活型突变 66 一 受体异常 2 自身免疫性受体病 体内产生了针对自身受体的抗体所致受体抗体的产生机制 尚未阐明抗受体抗体的类型 1 阻断型抗体 与受体结合后可阻断受体与配体结合 从而阻断受体介导的信号转导通路和效应 导致靶细胞的功能低下 2 刺激型抗体 可模拟信号分子或配体的作用 激活特定的信号转导通路 使靶细胞的功能亢进 67 自身免疫性甲状腺病发病机制 68 重症肌无力的发病机制 抗n Ach受体抗体 阻断Ach与受体的结合 69 一 受体异常 3 继发性性受体病 当体内配体浓度发生明显而持续性变化时 可以改变自身受体或其它受体的数量和亲和力 受体数量减少称向下调节 down regulation 受体数量增多称向上调节 up regulation 配体对受体的调节 具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性 已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化或内吞 内吞的受体部分被降解 剩余受体再循环 70 71 一 受体异常 3 继发性性受体病 因此 在高浓度激动剂长时间作用下 膜受体内吞降解可导致受体数量减少 使靶细胞对激动剂的敏感性降低 靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能 并可导致疾病的发生或促进疾病发展 如心衰时 受体下调能促进心力衰竭的发展受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关 72 二 受体或受体后信号转导异常 二 受体后的信号转导通路成分异常 基因突变所致 见于遗传病或肿瘤配体异常或病理性刺激 如霍乱 73 第五节与信号转导异常有关的疾病举例 胰岛素抵抗性糖尿病肿瘤心肌肥厚和心衰 74 一 胰岛素抵抗性糖尿病 第五节与信号转导异常有关的疾病举例 糖尿病 胰岛素降低所致 胰岛素依赖性糖尿病 靶细胞对胰岛素不敏感 胰岛素抵抗性糖尿病 胰岛素受体 受体后信号转导通路 靶蛋白改变所致 75 76 包括Leprechaunism综合征 Rabson Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗症 临床特征 有家族史 高血糖和高胰岛素血症 黑色棘皮及多毛症 面容丑陋 发病机制 IR基因突变 IR异常 靶细胞对胰岛素反应丧失 一 胰岛素抵抗性糖尿病 1 遗传性胰岛素抵抗糖尿病 异质性 点突变为主 缺失或减少与胰岛素亲和力降低PTK活性减低 77 临床特征 多为女性 亦有黑皮及多毛症 合并有其他自身免疫病 如SLE 发病机制 阻断型抗IR抗体 阻断胰岛素与受体结合及效应 一 胰岛素抵抗性糖尿病 2 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病 78 发病机制 已证明 胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体 导致靶细胞对胰岛素的反应降低 肥胖摄食过多 餐后血糖 胰岛素 IR下调 靶细胞对胰岛素敏感性降低 高葡萄糖的毒性作用 IR的PTK活性降低 一 胰岛素抵抗性糖尿病 3 继发性胰岛素抵抗 79 特征 高增殖 低分化和转移性信号转导的改变是多成分 多环节早期主要是与增殖 分化 凋亡有关的基因发生改变 使细胞出现高增殖 低分化 凋亡减弱等特征 晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化 使肿瘤获得了转移性 第五节与信号转导异常有关的疾病举例 二 肿瘤 80 已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子 如 转化生长因子 TGF 血小板衍生性生长因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 肿瘤细胞通常具有生长因子的受体 通过自分泌机制导致自身的增殖 二 肿瘤 一 促细胞增殖的信号转导加强 1 促细胞增殖因子产生增多 81 如EGFR NGFR FGFR VEGF PDGFR等 表达量与肿瘤的生长速度密切相关促细胞增殖的信号转导通路 一 促细胞增殖的信号转导加强 2 受体改变 1 某些生长因子受体表达异常增多 82 一 促细胞增殖的信号转导加强 2 受体改变 2 突变使受体组成型激活 已证实多种肿瘤中有RTK的组成型激活突变如在肺癌 乳腺癌 卵巢癌中发现一种缺失N端配体结合区的头部截短的EGFR这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态 能持续刺激细胞的增殖和转化 83 一 促细胞增殖的信号转导加强 3 细胞内信号转导蛋白的改变 人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的激活性突变 Ras介导的促细胞增殖的信号转导Ras突变 12 13位甘