络活喜循证之路1

络活喜循证之路(1),临床研究的证据级别,解读临床研究需要了解的几个问题,目的：为什么要设计这个试验人群：多少病人？什么类型的病人？方法：应用什么药物及剂量？结果：主要结果是什么？意义：对治疗领域的影响？对医生的治疗观念产生什么影响？对产品本身有何意义？,ACCOMPLISH原文,络活喜: 循证经典,久经考验,络活喜循证证据充分，高度一致,1990,1993,1996,1994,2000,2004,2002,2003,2005,络活喜（苯磺酸络活喜）问世,TOMHS：络活喜显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性,CAPE：络活喜显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作，作用可维持24小时以上,PRAISE：络活喜能安全用于伴重度心衰的高血压患者,PREVENT：络活喜显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心血管事件,ALLHAT：络活喜在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心血管获益；络活喜安全性得到最可靠的证实,IDNT：络活喜明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率,VALUE：络活喜降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：络活喜对稳定CAD的患者能进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展,ASCOT：以络活喜为基础的新型降压联合用药方案显著优于以阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案,络活喜大规模临床试验:按涉及患者类型划分,1. 高血压合并危险因素患者,至少合并1个危险因素 ALLHAT至少合并2个危险因素 VALUE合并3个或以上危险因素 ASCOT,2. 高血压合并冠心病患者,3. 高血压合并糖尿病患者,ALLHAT PREVENT CAMELOT IDNT,IDNT ASCOT ACCOMPLISH,评估氨氯地平对血管性疾病疗效的前瞻性、随机试验,PREVENTProspective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial,背景：血管造影提示，CCB类药物可有效预防冠脉病变的形成，延缓微小病变进展络活喜是长效二氢吡啶类CCB，具有抗动脉粥样硬化功效,目的：评价络活喜减缓早期冠状动脉粥样损伤进展的效果，以及对心血管事件风险的影响,研究背景和目的,Lichilen,PR,Lancet,1990,355,1109-1113Waters,D,Circulation,1990,821,940-1953,入选及排除标准,入选标准,排除标准,对二氢嘧啶类不能耐受的患者长期未能控制的高血压、糖尿病 以及严重性疾病需要服用钙离子阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂的患者,年龄：30-80岁血管造影证实“有症状的”冠心病患者： 存在一处直径 30%狭窄的冠 脉，以及1处以上狭窄5%-20%且同一 血管不存在 60%的狭窄舒张压95mmHg,总胆固醇325mg/dl空腹血糖200mg/dl,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,患者基线特征,Bertram Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,研究设计,Byington et al. Am J Cardiol. 1997;80:1087-1090.,单盲,双盲治疗,随机,络活喜 5 mg -10 mg,安慰剂,筛查/,安慰剂导入,剂量增加,QCA B-超临床事件,-3,0,6,12,X,X,X,X,X,18,X,X,X,X,24,30,36,X,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,825名冠心病患者,月,随访3年,多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验,PREVENT研究设计特点,第一个利用血管造影技术检测药物在早期冠状动脉硬化进程中的延缓作用,同时利用超声和QCA两种方法的比较，独特地分析了疾病相关进展以及两种血管床的变化,冠状动脉造影是一种利用X光和染剂显示冠状动脉内部情况的检查，目的是评价氨氯地平是否可以减缓动脉粥样硬化节段的进展，判断基于定量冠状动脉血管造影(QCA)中冠状动脉平均最小直径的变化B超检查是为了评价氨氯地平是否可以延缓B超下颈动脉粥样硬化的进程,名词解释,研究假设及终点,主要假设： 络活喜治疗3年将减慢冠脉病变的进展(30的狭窄)，采用QCA测量平均管腔直径为评估手段,次要假设： QCA评估36个月所有冠状动脉段平均最小直径变化超声测定的颈动脉IMT的变化,预设包括主要心血管事件和手术在内的临床预后,血管造影监测基线直径狭窄30%的节段36个月内最小直径的平均改变,预先设定的主要临床预后:全因死亡、主要致死或非致性血管事件和操作,主要终点,次要终点,B超监测颈动脉内中膜厚度(IMT)变化,主要终点：安慰剂与络活喜组平均最小管腔直径变化无统计学差异,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,-0.084,-0.095,P=0.38,安慰剂,络活喜,平均最小管腔直径的变化(mm),随访3年后，安慰剂与络活喜组平均最小管腔直径分别减少0.084和0.095mm，差异无统计学意义,络活喜显著延缓颈动脉粥样硬化进展,安慰剂, 0.013,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,络活喜,P=0.007,内膜中层厚度变化(mm), 0.033,络活喜组患者颈动脉内膜中层厚度减少0.013mm，而安慰剂组颈动脉内膜中层厚度增加0.033mm，差异显著,络活喜显著减少所有主要心血管事件及操作发生率,累计的事件/ 操作发生率 (%),随访(月),络活喜 (n=417),P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂(n=408),31%,络活喜显著减少所有主要心血管事件及操作的发生率达31%，p=0.01,Bertram Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,络活喜显著降低不稳定心绞痛及充血性心衰发生风险,累积事件发生率 (%),随访时间(月),络活喜显著降低冠心病患者不稳定心绞痛/充血性心力衰竭发生风险达35%，p=0.01,P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,35%,Bertram Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,络活喜 (n=417),安慰剂(n=408),随访月数,P=0.001,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,累积操作发生率(%),络活喜显著降低冠心病患者冠脉重建术风险达43%，p=0.001,络活喜显著降低冠脉重建术风险,43%,Bertram Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,络活喜 (n=417),安慰剂(n=408),络活喜较安慰剂减少心血管事件,RR (95% CI),络活喜更好,安慰剂更好,0.74 (0.26-2.12),全因死亡,0.99(0.29-3.41),全部脑卒中,全部心梗,任何主要血管性事件,充血性心衰,不稳定心绞痛,任何一种血管事件,CABG,其他主要血管操作,任何一种血管操作,任何主要/记录的血管事件或操作,0,1.0,2.0,0.82(0.47-1.42),0.67 (0.48-0.93),0.65(0.47-0.91),0.57(0.31-1.03),0.56(0.38-0.83),0.57(0.41-0.81),0.69 (0.52-0.92),0.94(0.50-1.76),P=0.57,P=0.47,P=0.001,P=0.01,P=0.01,0.20(0.02-1.67),*根据比例风险模型(仅给出预先设定复合事件结局的P值包括血管成形术、支架以及关节切除术),*P值,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,PREVENT的主要结论,与安慰剂组相比，络活喜：显著延缓颈动脉粥样硬化的进展用QCA测定的冠脉平均最小管腔直径变化在络活喜组和安慰剂组无差异心血管事件显著减少(因心绞痛住院，不需要血管重建术及所有主要临床事件与操作的总和),Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,PREVENT带来的思考,冠脉管腔直径(主要终点)无明显变化,颈动脉IMT明显降低,主要心血管事件及操作显著降低,络活喜,QCA的局限性？,不同血管床作用不一致？,可能的解释一是B超和冠状动脉造影对于检测早期动脉疾病的敏感性有差异二是氨氯地平的降压作用：血管壁张力降低对颈动脉和冠状动脉循环效果不同,PREVENT实验为络活喜的新适应症冠心病提供依据,PREVENT研究对医生的观念的影响,络活喜对冠脉血管作用？ 对临床心血管事件的作用？,从PREVENT,到CAMELOT / NORMALISE,络活喜循证证据充分，高度一致,1990,1993,1996,1994,2000,2004,2002,2003,2005,络活喜（苯磺酸络活喜）问世,TOMHS：络活喜显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性,CAPE：络活喜显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作，作用可维持24小时以上,PRAISE：络活喜能安全用于伴重度心衰的高血压患者,PREVENT：络活喜显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心血管事件,ALLHAT：络活喜在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心血管获益；络活喜安全性得到最可靠的证实,IDNT：络活喜明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率,VALUE：络活喜降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：络活喜对稳定CAD的患者能进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展,ASCOT：以络活喜为基础的新型降压联合用药方案显著优于以阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案,CAMELOT/NORMALISE研究介绍,抗高血压药物对血压正常冠心病患者心血管事件的影响CAMELOT 研究,背 景,抗高血压药物在冠心病（CAD）患者的最佳应用当时尚无定论已有试验证实ACEI和CCB对血压相对正常或临界HTN的CAD患者有益HOPE, EUROPA, PREVENT几乎没有研究专门针对此类患者：血管造影证实的冠状动脉阻塞 + 入选时血压正常（140/90 mmHg）,JAMA. 2004;292:2217-2226,在CAD患者中比较氨氯地平或依那普利与安慰剂对心血管事件的影响,研究入选患者为血压控制至正常的冠心病患者,年龄30-79岁，男女不限血压正常或已控制DBP 50%, 或LVEF 40%，或中至重度充血性心力衰竭,血管造影入选标准,未治疗的冠脉1处病变，肉眼估计狭窄程度20%,JAMA. 2004;292:2217-2226,更具临床意义，更新颖的研究设计,不仅有安慰剂对照，而且有阳性药物(ACEI)对照，更具临床意义第一次用IVUS方法观察抗高血压药物对动脉粥样硬化的作用第一次观察CCB对血压正常的、且已经接受强化治疗的冠心病患者的疗效充分应用了CAD现代治疗的有效药物:A: 阿司匹林（Asprin）；ACEIB: Beta阻滞剂；降压治疗（Blood Lowering）C: 降胆固醇（Cholesterol）;控制吸烟（Cigarette Control）D: 饮食控制（Dietary）;控制血糖（Diabetes Prevention）E: 适量运动（Exercise）;患者教育（Education）,JAMA. 2004;292:2217-2226,安慰剂导入(2-6 wk)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰剂,确诊CAD患者接受标准冠心病治疗,2 年,(n=1,997),氨氯地平 5-10 mg,首次出现主要心血管复合事件,依那普利 10-20 mg,研究终点,与安慰剂比较氨氯地平患者不良心血管事件发生率心血管病死亡非致死性心肌梗死心脏骤停复苏冠状动脉血运重建因心绞痛入院因充血性心力衰竭入院致死性和非致死性脑卒中或TIA新诊断的周围血管疾病,与安慰剂比较依那普利治疗的不良事件发生率氨氯地平组与依那普利组比较不良事件发生率其他预设次要终点：全因死亡率既往支架置入后血运重建发生率,主要终点,次要终点,JAMA. 2004;292:2217-2226,络活喜降压显著优于安慰剂，与ACEI无显著差异,JAMA. 2004;292:2217-2226,络活喜,依那普利,安慰剂,收缩压 (mm Hg),132,130,128,126,124,122,120,舒张压 (mm Hg),80,78,76,74,72,0,1,2,6,9,12,15,18,21,24,总体血压下降均值络活喜组 - 4.8 / 2.5 mm Hg 依那普利组 - 4.9 / 2.4 mm Hg安慰剂组 + 0.7 / 0.6 mm Hg,络活喜组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P0.001)络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异,随访时间(月),络活喜显著降低主要心血管终点事件,*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建术, 因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病.,高危患者安慰剂 655588 558 525488依那普利673608572553529络活喜663623599574535,JAMA. 2004;292:2217-2226,络活喜与安慰剂相比心血管不良事件风险降低31%(P=0.003),主要心血管不良事件组成主要终点事件的单项因素冠状动脉血运重建因心绞痛住院非致死性心肌梗死卒中或TIA心血管死亡因慢性心力衰竭住院心脏骤停复苏致死性和非致死性心力衰竭 新发外周血管病变次要终点基线植入支架后血运重建全因死亡,风险降低(%)31%27%42%NMNMNMNMNMNM51%NM,络活喜 更优,安慰剂更优,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,风险比 (95% CI),P值0.0030.030.0020.370.150.270.460.040.24,络活喜16.6%11.8%7.7%2.1%0.9%0.8%0.5%0.0%0.8%4.1%1.1%,安慰剂23.1%15.7%12.8%2.9%1.8%0.3%0.8%0.6%0.3%7.9%0.9%,0.0020.82,2年事件发生率,络活喜与安慰剂比较,络活喜显著降低患者心血管手术及心绞痛入院风险,JAMA. 2004;292:2217-2226,NM=因报告事件过少，无意义,主要心血管不良事件组成主要终点事件的单项因素冠状动脉学运重建因心绞痛住院非致死性心肌梗死卒中或TIA心血管死亡因慢性心力衰竭住院心脏骤停复苏致死性和非致死性心力衰竭 新发外周血管病变次要终点基线植入支架后血运重建所有原因死亡,风险降低(%)19%16%41%NMNMNMNMNMNM34%NM,络活喜 更优,依那普利更优,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,风险比 (95% CI),P值0. 100.240.0030.490.610.910.740.310.41,络活喜16.6%11.8%7.7%2.1%0.9%0.8%0.5%0.0%0.8%4.1%1.1%,依那普利20.2%14.1%12.8%1.6%1.2%0.7%0.6%0.1%1.2%6.2%1.2%,0.090.87,2年事件发生率,络活喜较依那普利更多降低心绞痛入院风险达41%，p=0.003更多降低基线支架后血运重建术风险达34%，p=0.09,络活喜降低心绞痛入院及支架后血运重建优于依那普利,JAMA. 2004;292:2217-2226,NM=因报告事件过少，无意义,2年事件发生率,降脂治疗他汀无他汀年龄年龄65岁年龄65岁性别男性女性坐位收缩压SBP 均值SBP 均值总体,风险降低(%)33.9%4.1%22.9%49.3%26.8%42.8%32.2%29.6%30.9,络活喜 更优,安慰剂更优,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,风险比 (95% CI),0. 0020.910.070.0060.030.030.030.04,络活喜16.9%15.2%17.2%14.8%17.4%14.0%15.0%18.3%16.6%,安慰剂24.5%15.5%21.9%26.8%23.0%23.2%21.4%24.7%23.1%,0.003,络活喜与安慰剂比较,对于正常血压或高血压冠心病患者，络活喜均可显著降低心血管事件风险,JAMA. 2004;292:2217-2226,NM=因报告事件过少，无意义,0.25,P值,方块大小表示所有研究人群所占的比例(例如，较小的方块病人数较少),小 结,Adapted from JAMA. 2004;292:2217-2226,31%P=0.003,42%P=0.002,27%P=0.03,51%P=0.002,41%P=0.003,34%P=0.09,相对风险降低(%),相对风险降低(%),QCA与IVUS,Images supplied by Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.,定量血管造影QCA的局限,3.1 mm,3.1 mm,IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷,NORMALISE IVUS 亚研究,目标血管要求：长度30 mm未接受过血管成形术管腔狭窄 50%,JAMA. 2004;292:2217-2226,QCA,IVUS,安慰剂导入(2-6 wk)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰剂,符合CAMELOT 患者,2 年,(n=274),氨氯地平 5-10 mg,斑块体积变化百分比,依那普利 10-20 mg,QCA,IVUS,络活喜显著延缓高血压伴冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块进展,安慰剂,依那普利(n=40),络活喜(n=47),P 均值的患者N=136,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),络活喜 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P70岁)收缩压或舒张压升高伴有一个以上的其他心脏危险因素 (如动脉粥样硬化或2型糖尿病)LDL：120-189mg/dl已知有CHD患者LDL：100-129mg/dl甘油三酯：350mg/dl,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,ALLHAT试验设计,随机,络活喜氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利,适合降脂治疗,不适合降脂治疗,普伐他汀,常规治疗,随访： 发生冠心病，死亡，或研究结束,X,随机,(42,418名高危高血压患者),大样本量,2000年提前终止了多沙唑嗪组，因该组的心血管事件主要是充血性心力衰竭,较其他治疗组多,其对终点的效果不可能优于对比的传统抗高血压药物利尿剂,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,ALLHAT设计：降压治疗,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,加用肼苯哒嗪25-100 mg bid,加用下列1种药物利血平 (0.05-0.2 mg/d)可乐定(0.1-0.3 mg) bid阿替洛尔(25-100 mg/d),每月增加剂量氨氯地平(2.5, 5, 10 mg/d)赖诺普利(10, 20, 40 mg/d)氯噻酮(12.5, 12.5, 25mg/d),第一步,第二步,第三步,筛查和随机,目标血压140/90mm Hg,未达目标血压时,未达目标血压时,ALLHAT研究终点,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,致死心冠心病+非致死性心肌梗死发生率,主要终点,其它次要终点,总死亡率 冠心病总和(冠心病 或血管重建术或心 绞痛住院) 脑卒中 心血管疾病总和(冠 心病总和，脑卒中， 心绞痛， 心力衰竭， 外周血管疾病),终末期肾病癌症消化道出血,心血管次要终点,ALLHAT与其它大规模抗高血压临床试验有什么区别？,主要终点,复合的心血管事件(包括心肌梗死与脑卒中),致死性冠心病和非致死性心肌梗死,活性药物 VS 安慰剂或活性药物,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,对比药物,新型降压药VS 传统降压药,既往,既往,血压控制：络活喜与利尿剂无显著差异,70,75,80,85,90,随访(年),随访(年),mmHg,mmHg,平均收缩压,1,0,3,2,5,4,6,平均舒张压,赖诺普利较氯噻高收缩压高2mmHg(p=0.03)络活喜较氯噻酮收缩压高0.8mmHg(p0.001),络活喜较氯噻酮舒张压低2mmHg(p50岁、男性、糖尿病、吸烟、总胆固醇偏高，心电图诊断左心室肥厚，蛋白尿或血肌酐150-265 mol/L,Stevo Julius, et al. Lancet 2004; 363: 202231,试验设计,月 -0.5 0 1 2 3 4 *72,治疗调整期结束,根据患者的情况递增剂量，直至达目标血压(140/90 mmHg),31个国家、942个试验中心、15,313名患者随机分组 、平均随访 4.2 年,Stevo Julius, et al. Lancet 2004; 363: 202231,VALUE: 主要假设及终点,主要假设对于高危高血压患者，在血压控制相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平能更多降低心血管发病率和死亡率,心源性猝死致死及非致死性心梗尸检发现近期急性心梗证据溶栓急救手术为防止MI而进行的PTCA/CABG、PTCA或CABG术中或术后死亡心衰需住院治疗 心衰死亡,致死及非致死性心梗致死及非致死性脑卒中致死及非致死性心衰全因死亡新发糖尿病,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,次要终点,主要终点,复合心血管终点，包括：,络活喜较缬沙坦更有效降低收缩压达2.23mmHg,缬沙坦 (N= 7649),络活喜 (N = 7596),135,140,145,150,155,收缩压(mmHg),月,(或终末随访),1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,差值(mmHg),2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,5.0,1.0,(或终末随访),Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,p0.0001,络活喜较缬沙坦更有效降低舒张压达1.59mmHg,缬沙坦 (N= 7649),络活喜 (N = 7596),舒张压(mmHg),差值(mmHg),1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,75,85,80,90,0,1.0,2.0,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,3.0,1.0,4.0,5.0,月,(或终末随访),月,(或终末随访),Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,p0.05) 络活喜组的非致死性心梗发生率更低缬沙坦组有心衰减少的趋势，但差异无统计学意义(P0.05) 缬沙坦组的新发糖尿病显著较少,VALUE: 对医生观念的影响,降压是硬道理,高危高血压患者及早积极控制血压达标至关重要,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,“这些发现提示控制BP达到推荐的目标应在相对短的时间内实现(数周，而非数月)，至少对于高危高血压患者应如此。” Julius, VALUE研究小组,VALUE:对络活喜的意义,络活喜的早期、持久控制血压能力优于缬沙坦与缬沙坦相比，络活喜显著减少心肌梗死发生 率19%，减少卒中发生率15%络活喜的不良反应发生率与缬沙坦相似,VALUE亚组研究:评估患者在诊室血压相似条件下动态血压的情况,来自美国、埃及、丹麦3个国家47个中心符合标准的659例患者纳入试验，随机分为氨氯地平组(n=330)和缬沙坦组(n=327)治疗，清晨服药后25h内每20分钟检测一次血压，随访1年,试验设计,入选标准一年的VALUE试验患者,排除标准昼夜颠倒患者房颤、臂围42cm,Pedersen ,et al. Journal of Hypertension 2007, Vol 25 707-712,Pedersen ,et al. Journal of Hypertension 2007, Vol 25 707-712,络活喜降低20-24h收缩压显著优于缬沙坦,两组患者基线特征