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第十五章碳负离子缩合反应 exit 第一节氢碳酸的概念和 氢的酸性 烃 CH4 R H 可以看作是一种氢碳酸 类似于NH3 H2O HX 按电离出H 的能力的大小 他们酸性强弱顺序应该是 CH4 NH3 H2O HX Ka或pKa 强无机酸 羧酸 碳酸 酚 水 醇 炔pKa4 56 351015 71825 有关化合物的pKa CH3CH3CH2 CH2NH3CH CHC2H5OHH2OpKa 50 40 34 35 25 16 15 7 pka 15 1 109 628 3 吡咯的酸性 其酸性介与乙醇和苯酚之间 pka 16 环戊二烯的酸性 C6H5 3CH的pKa 31 5 LDA CH3 2CH 2NH 的pKa 40 一 H的酸性 R CH2 Y R CH Y H H以正离子离解下来的能力称为 H的活性或 H的酸性 影响 H活性的因素 Y的吸电子能力 H周围的空间环境 负碳离子的稳定性 判断 H活性的方法 pKa值 同位素交换的速率 化合物pKa29251610 2 常见基团的吸电子能力的相对强弱 1 吸电子基的影响 2 共轭效应对碳负离子负电荷的稳定作用 pka 16 CH3CH CH2pka 35 的酸性比 强 3 H周围的空间环境 但是 下面的负电荷就不能被共轭 羰基的 H是十分活泼的 二 羰基 H的活性分析 不同羰基结构的 H的活性的差异 pKa10 21617 pKa202530 有机反应中可以碳负离子形式参与反应的常见有机化合物 1 醛 酮 羧酸衍生物 酸酐和酯更多 硝基烷等的 碳2 金属有机试剂中的负电性的烃基碳3 活泼亚甲基化合物 负电性碳的反应性质 1 碱性 结合H 形成C H键 2 亲核性 和正电性的碳结合 向正电性的C进攻 发生亲核反应 RMgX HOHRH HOMgX RLi H2ORH LiOH 亲核取代 亲核加成 羟醛缩合反应 RMgX R X R R MgX2 酸或碱 1 由键能数据可以判断 破坏酮式需要更多的能量 791kJ mol 728kJ mol 第二节酮式 烯醇式的互变异构 LDA CH3OCH2CH2OCH3 CH3 3SiCl LiCl 蒸馏分离 纯净 99 1 2 实验证明 酮式 烯醇式都是存在的 3在一般情况下 烯醇式在平衡体系中的含量是比较少的 但随着 H活性的增强 烯醇式也可能成为平衡体系中的主要存在形式 1 5 10 47 7 10 32 0 10 2 7 376 5最多 烯醇式含量 的烯醇式含量高的原因 下列重氢交换关系的解释 1 通过碳负离子直接和重氢交换 2 通过烯醇负离子和重氢交换 缩合反应 1 缩合反应的概念2 羟醛缩合3 曼尼希反应 氨甲基化反应复习 麦克尔加成反应4 鲁宾逊 Robinson 增环反应5 酯缩合反应6 碳负离子的烃基化和酰基化7 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成上的应用8 浦尔金 Perkin 反应9 脑文格反应10 达参反应11 安息香缩合反应 分子间或分子内不相连接的两个碳原子连接起来形成新的碳碳键 成为新的化合物 同时往往有比较简单的无机或有机小分子化合物生成 这样的反应统称为缩合反应 第三节缩合反应的概念 第四节羟醛缩合 有 H的醛或酮在酸或碱的作用下 缩合生成 羟基醛或 羟基酮的反应称为羟醛缩合 一 什么是羟醛缩合反应 Ba OH 2 H2O 酸碱皆可催化该缩合反应常用的碱催化剂 NaOH KOH Ba OH 2NaCO3 NaOC2H5 t BuO 3Al常用的酸催化剂 磺酸 硫酸 路易斯酸 碱催化下的反应机理 CH3CH O CH2CH O B CH3CH O H2O CH3CH CHCHO 催化剂用量应在0 5mol以上 H2O 烯醇化 亲核加成 二 反应机理 H H2O 酸催化下的反应机理 烯醇化 亲核加成 H H 共轭不饱和醛酮 反应特性 1 烯醇负离子是一个两位负离子 在羟醛缩合反应中 主要是烯醇负离子的C 端去进攻 2 在酸性及强碱性条件下易失水 一般的碱性条件 加热时失水 所以 如要制备 羟基醛 羟基酮 通常采用弱碱性催化剂 温度较低的反应条件 1自身缩合分子间缩合 分子内缩合 2交叉缩合甲醛的羟甲基化反应克莱森 斯密特反应 3定向羟醛缩合 三 羟醛缩合反应的分类 1 自身缩合 分子间缩合和分子内缩合 CH3CH2CH2CHO CH2CHO CH3CH2CH2CHCHCHO CH2CH3 OH CH2CH3 HO CH3CH2CH2CH CCHO CH2CH3 分子间缩合 酮的自身缩合 Ba OH 2 H2O H Soxhlex提取器 I2 分子内羟醛缩合 2 交叉羟醛缩合反应 两种不同的醛 酮之间发生的羟醛缩合反应称为交叉的羟醛缩合反应 有两种情况 1 一种醛或酮有 H 另一种醛或酮无 H 2 两种醛酮都有 H 在定向羟醛缩合反应中讨论 1 甲醛的羟甲基化反应 CH2O H CH2CHO HOCH2 CH2CHO HOCH2 3CCHO HOCH2 4C HCOOH OH OH 2CH2O 康尼查罗反应 OH CH2O 浓 OH CH2O 过量 2 其他无 H的醛 3 无 H的醛和其他活泼含 H化合物的缩合 4 克莱森 斯密特反应 一种无 H的芳香醛和一种有 H的脂肪醛或酮 在NaOH和乙醇的混合体系内 进行混合的缩合反应 得到产率很高的 不饱和醛酮 这一反应称为克莱森 斯密特反应 H2O C2H5OH NaOH 88 93 E构型为主 5 羟醛缩合的取向 解决两个问题 不对称酮发生羟醛缩合反应时 提供哪一側的 H参与反应 两个反应物都有 H时 到底哪个出 H 哪个出羰基 LDA的应用 不对称酮发生羟醛缩合反应时 提供哪一側的 H参与反应 LDA LiN CH CH3 2 2二异丙胺的锂盐 制备 i C3H7 2NH n BuLi i C3H7 2NLi C4H10 碱共轭酸pKa CH3 2CH 2NLi CH3 2CH 2NH 40 20 1 LDA在定向羟醛缩合中的应用 3 交叉羟醛缩合的定向缩合 制烯醇盐 总是中和取代最少的碳上的H LDA THF 78oC CH3CHO LDAEt2O 醛不能直接制成烯醇锂盐 因为醛羰基太活泼 制成的锂盐会与它反应 所以 在制锂盐时 必须先加以保护 制备Ph2C CHCHO LDAEt2O 70 25oC Ph2C CHCHO H2O H2O 78 85 CH3CHO LDA THF 78oC CH3CH O H2O H2O 制备 2 烯醇硅醚在定向缩合中的应用 第五节曼尼希反应 氨甲基化反应 具有活泼氢的化合物 甲醛 胺同时缩合 活泼氢被氨甲基或取代氨甲基取代的反应 称为曼尼期 Mannich C 反应 生成的产物称为曼氏碱 曼氏碱 一 定义 1 具有 H的醛 酮 酸 酯 硝基化合物 腈 末端炔烃 含有活泼氢的芳香环系化合物 2 二级胺 用一级胺可同时进行两个 H位置的缩合 使用原料的范围 二 氨甲基化反应实例 1 用来制备 氨基酮 不对称酮反应时 亚甲基比甲基优先反应 2 在芳 杂环上引入氨甲基 3制备杂环化合物 托品酮 4 制 不饱和酮 不饱和酯 H2C N CH3 2I LDA CH3I NaHCO3 实例 复习 麦克尔加成反应 一个能提供亲核碳负离子的化合物 给体 与一个能提供亲电共轭体系的化合物 如 不饱和醛 酮 酯 腈 硝基化合物等 受体 在碱性催化剂作用下 发生亲核1 4 共轭加成反应 此类反应称为麦克尔加成 Michael A 反应 反应产物为1 5 二官能团化合物 尤以1 5 二羰基化合物为多 一 定义 常用碱性催化剂 常见的给体 1 不对称酮进行麦克尔加成时 反应总是在多取代的 C上发生 3 麦克尔加成反应的规律 2 若受体的共轭体系进一步扩大 也可以制备1 7 官能团化合物 1 6 加成产物 72 环己酮及其衍生物在碱 如氨基钠 醇钠等 存在下 与曼尼期碱的季铵盐反应产生二并六元环的产物 该反应称为鲁宾逊 Robinson R 增环反应 第六节鲁宾逊 Robinson 增环反应 一 定义 鲁宾逊增环反应实际上是分三步完成的 eg1 选用合适的原料合成 二应用实例 合成 一 克莱森缩合反应 定义 具有 活泼氢的酯 在碱的作用下 两分子酯相互作用 生成 羰基酯 同时失去一分子醇的反应 第七节酯缩合反应 常用催化剂 NaOC2H5 NaH Ph3C Na LDA 2 反应机理 在强碱作用下的酯缩合反应 只有一个 H 必须用强碱作催化剂 才能使反应进行 二 混合酯缩合 1 甲酸酯 醛基 2 草酸酯 1 一个酯羰基的诱导效应 增加了另一个酯羰基的活性 反应顺利 产率好 2 羰基活性好 所以催化剂的碱性不用太强 3 在合成上用来制备 丙二酸酯或 取代的丙二酸酯 羰基酸 羰基酸 丙二酸酯 1 羰基活性差 选用强一些碱作催化剂 2 在合成上用来制备丙二酸酯或 取代的丙二酸酯 3 碳酸酯 1 羰基活性差 选用强碱作催化剂 2 在合成上 主要用于在 C上引入苯甲酰基 4 苯甲酸酯 实例剖析 eg1 选用合适原料制备 HCOOEt C6H5CH2COOEt EtONa 70 eg2 选用合适的原料制备 合成二 合成一 EtOOC COOEt C6H5CH2COOEt EtONa CO 175oC C6H5CH2COOEt EtONa eg3 选用合适的原料合成 逆合成剖析 合成 三 分子内酯缩合 狄克曼 Dieckmann 酯缩合反应 二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时 就发生分子中的酯缩合反应 形成五员环或更大环的酯 这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合 例1 常用催化剂 NaOC2H5 NaH Ph3C Na LDA 例2 例3 四 酮酯缩合常用催化剂 NaOC2H5 NaH Ph3C Na LDA 从理论上分析 有可能生成四种化合物 所以 酮酯缩合常常是用一个无 H的酯和一个有 H的酮进行缩合 EtO H2O CO EtO H2O NaH H2O NaH H2O 发生分子内酮酯缩合时 总是倾向于形成五元环 六元环 见PPT110 例 选用合适的原料合成 酯缩合法 C6H5COOC2H5 CH3COOC2H5 1 NaH 2 H 酮酯缩合法 CO NaH 1 NaH 2 H 第八节碳负离子的烃基化和酰基化 一 酯的 碳的烃基化和酰基化反应 1 酯的酰基化 酯在强碱作用下 可与酰氯或酸酐进行反应 而在 C上引入酰基 这称为酯的酰基化反应 常用强碱 Ph3C Na LDA反应溶剂 非质子溶剂 酯在强碱作用下 与卤代烷发生反应 在 C上引入烷基 这称为烷基化反应 2 酯的烷基化反应 RX应该是1 饱和卤代烃 二 酮的 碳的烃基化和酰基化反应 A 只有一种 H的酮的烃基化和酰基化反应 1 为了在反应中抑制羟酮缩合反应 使用足够强的碱 如NaNH2 Ph3CNa NaH 将反应物迅速地全部变为碳负离子 2 反应要在非质子溶剂中进行 B 不对称酮的烃基化和酰基化反应 1 烯醇硅醚的应用 在取代较多的碳上反应 2 LDA的应用 在取代较少的碳上反应 C 酮通过烯胺的烃基化和酰基化 在取代较少的 碳上反应 含有下边结构的化合物称为烯胺 N上有氢的烯胺是不稳定的 N上没氢的烯胺是稳定的 1 烯胺结构 稳定的烯胺是含 H的酮与二级胺在酸催化下反应来制备的 2 烯胺制备 常用的二级胺及其活性 2 能形成共轭体系时 双键在共轭处形成 1 不对称酮形成烯胺时 双键总是在取代基较少的 碳上形成 与LDA作用的效果相同 3 烯胺的反应 烯胺具有双位反应性能烃基化反应既可以在氮上发生也可以在碳上发生 但是 碳的亲核性强于氮的亲核性 1 烯胺的烃基化反应 使用活泼卤代烷如碘甲烷 烯丙型卤化物 苯甲型卤代物 磺酸酯或 卤代酸酯等主要发生碳烃基化产物 酰基化反应发生在碳上 一般不发生在氮上 2 烯胺的酰基化反应 3 与 不饱和酸 酯 腈等发生麦克尔反应 H CH2 CH COOCH3 H3O 二氧六环 CH2 CH COOCH3 二氧六环 H3O 三 醛的烃基化反应 但如能在反应前将醛基予以保护 则烷基化反应还是可以发生的 醛在碱性条件下 易发生羟醛缩合反应 所以很难使它通过负碳离子直接发生烷基化 酰基化反应 RR CHCH NR RCH2CHO RCH2CH NR RCHCH NR RR CHCHO H R NH2 C2H5MgX orLDA R X 四 二羰基化合物的烃基化 酰基化反应 1 二羰基化合物的酸性及判别 化合物pKa烯醇式含量CH3COCH3201 5 10 4 痕量 H2O16ROH15EtO2CCH2CO2Et13 37 7 10 3NCCH2CO2Et92 5 10 1CH3COCH2CO2Et10 37 3 纯液态 气态46 1 水0 4 CH3COCH2COCH3976 5C6H5COCH2COCH399100 表中的烯醇式含量均在纯净液态 无溶剂 下测定 乙酰乙酸乙酯 丙二酸二乙酯 酮式 92 5 41oC 2 66barmp 39oC 烯醇式 7 5 32oC 2 66bar 在极强碱的作用下 可以形成很不稳定的双负离子 2 乙酰乙酸乙酯的 碳的烷基化 酰基化 C2H5ONa C2H5OH Na CH3I 烃基化 碱可用乙醇钠 也可用NaH NaNH2 Ph3C Na 等 CH3COOC2H5 NaH H2 Na CH3COCl 酰基化 酰基化反应的碱试剂不用乙醇钠 而用NaH NaNH2 Ph3C Na 等 丙二酸二乙酯 丙二酸二乙酯也能发生同样的烃基化和酰基化反应 3 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯还能发生麦克尔反应 第九节乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成上的应用 一 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的制备 P694 二 乙酰乙酸乙酯的酮式分解和酸式分解 1 酮式分解 得甲基酮结构化合物 2 酸式分解 得取代乙酸结构化合物 三 丙二酸二乙酯的分解方式 四 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在合成中的应用 例1 合成 例2 合成 例3 合成 例4 合成 合成举例 1 O 见PPT75 160oC O 2 选用合适的原料合成 剖析 添加适当基团 合成 3 选用合适的原料合成 剖析 CH2 CH COOC2H5 合成 C2H5ONa C2H5ONa HOCH2CH2OH HCl g C2H5ONa H H2O O