成人急性淋巴白血病.ppt

诊断分型预后分组治疗Burkitt白血病 淋巴瘤的治疗Ph阴性ALL的治疗Ph阳性ALL的治疗CNSL的预防和治疗 采用MICM 形态 免疫学 细胞遗传学和分子学 诊断模式 诊断分型采用WHO2008标准 除外混合表型急性白血病 最低应进行细胞形态学 免疫表型检查 以保证急性淋巴细胞白血病 ALL 患者诊断的可靠性 免疫分型应采取多参数流式细胞术 1 骨髓中原始 幼稚淋巴细胞比例 20 才可以诊断ALL 2 最低诊断分型建议参考欧洲白血病免疫学分型协作组 EGIL 标准 1 B系ALL CD19 和 或CD79a 和 或CD22 至少两个阳性 早期前B ALL B I 无其它B细胞分化抗原表达普通型ALL B II CD10 前B ALL B III 胞浆IgM 成熟B ALL B IV 胞浆或膜 或 急性淋巴细胞白血病的免疫学分型 EGIL 1998修改 2 T系ALL 胞浆 膜CD3 早期前T ALL T I CD7 前T ALL T II CD2 和 或CD5 和 或CD8 皮质T ALL T III CD1a 成熟T ALL T IV 膜CD3 CD1a 3 伴髓系抗原表达的ALL My ALL 表达1或2个髓系标记 但又不满足杂合性急性白血病的诊断标准 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOS 不另做分类 伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 淋巴母细胞白血病 前体淋巴细胞白血病 前体B淋巴细胞白血病 淋巴瘤 NOS 不另做分类 原始细胞常表达B细胞的标记 CD19 CyCD79a CyCD22 均非特异的表达 CD10 sCD22 CD24 PAX5 TdT多为阳性 CD20 CD34变化较大 前体B ALL按成熟阶段分为pro B ALL 早期前体B ALL CD19 CyCD79a CyCD22 核TdT阳性 Common B ALL 中期 CD10阳性 pre B ALL 最成熟的前体B ALL 胞浆 链阳性 伴重现性细胞遗传学异常的前体B细胞白血病 淋巴瘤 1 伴t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1的前体B细胞白血病 淋巴瘤 2 伴t v 11q23 MLL重排的前体B细胞白血病 淋巴瘤 3 伴t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 的前体B细胞白血病 淋巴瘤 4 伴超二倍体的前体B细胞白血病 淋巴瘤 5 伴亚二倍体的前体B细胞白血病 淋巴瘤 6 伴t 5 14 q31 q32 IL 3 IGH的前体B细胞白血病 淋巴瘤 7 伴t 1 19 q23 p13 3 E2A PBX1 TCF3 PBX1 的前体B细胞白血病 淋巴瘤 前体T细胞白血病 淋巴瘤 根据抗原表达可以划分为不同的阶段 1 pro T cCD3 CD7 CD2 CD1a CD34 2 pre T cCD3 CD7 CD2 CD1a CD34 3 corticalT cCD3 CD7 CD2 CD1a CD34 4 medullaryT cCD3 CD7 CD2 CD1a CD34 sCD3 注 1 pro T和pre T阶段CD4 CD8双阴性 皮质T阶段双阳性 髓质T阶段其中之一阳性 2 常有克隆性TCR重排 约20 的病例出现IGH基因重排 pro Tcell 原T细胞 pre Tcell 前T细胞 corticalTcell 皮层细胞 medullaryTcell 髓细胞 细胞形态学 典型BL 变异型 浆细胞样和不典型Burkitt Burkitt样BL 免疫表型 细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19 CD20 CD22 CD10及BCL6 CD5 CD23 TdT阴性 BCL2阴性 遗传学 均有t 8 14 q24 q32 MYC IgH改变或较少见的t 2 8 p12 q24 Ig MYC或t 8 22 q24 q11 MYC Ig 形态学 遗传学 免疫表型三项指标均不能作为Burkitt淋巴瘤 白血病的金标准 不能仅依据一项指标诊断 而应综合考虑多项指标确诊 WHO2008提示 Burkitt淋巴瘤 白血病 除外混合表型急性白血病 既往名称包括双表型 杂合性急性白血病等 WHO 2001 关于双系列和双表型急性白血病的诊断采用EGIL提出的免疫表型积分系统 规定髓系积分 2分 淋系积分 2分才能确立诊断 注意 许多免疫标志只是系列相关而非系列特异性的 仅表达1 2种系列交叉抗原尚不足以诊断为双表型白血病 而诊为髓系抗原阳性的ALL My ALL 或淋系抗原阳性的AML Ly AML 更为恰当 积分B淋巴细胞系T淋巴细胞系髓系2cCD79a c mCD3MPOcIgM cCD22抗TCR1CD19CD2CD117CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650 5TdTTdTCD14CD24CD7CD15CD1aCD64 CD79a在某些前体T细胞白血病 淋巴瘤也有表达 欧洲组白血病免疫分类的标志积分系统 EGIL WHO2008关于系列不明的急性白血病诊断时系列标记要求 髓系髓过氧化物酶 流式 免疫组化或细胞化学 或单核细胞分化 至少具备以下两条 NSE CD11c CD14 CD64 溶菌酶 T细胞系胞浆CD3 CyCD3 流式或免疫组化 或膜CD3 混合型急性白血病中少见 B细胞系 需要多种抗原 1 CD19强表达 另外 CD79a CyCD22 CD10至少一种强阳性 或 2 CD19弱表达 CD79a CyCD22 CD10至少两种强阳性 二 成人ALL的预后分组 1 标危组年龄 35岁 白细胞计数B ALL 30 109 L T ALL 100 109 L 4周内达CR 2 高危组年龄 35岁 WBCB ALL 30 109 L T ALL 100 109 L 免疫分型为pro B ALL 早期或成熟T ALL 伴t 9 22 BCR ABL 或t 4 11 MLL1 AF4 达CR时间超过4周 表1 不同研究组成人ALL预后相关危险因素 M D Anderson癌症中心的分组标准 采纳积分方式 主要指标包括 1 年龄 45岁为0分 45岁为1分 2 体能状态 ECOG 0 2为0分 3 4为2分 3 诊断时白细胞计数 50 109 L为0分 50 109 L为2分 4 FAB分型 其他为0分 L2为1分 5 染色体核型 其他为0分 Ph阳性为2分 6 达CR的疗程数 1疗程为0分 2疗程为2分 7 第14天骨髓原始细胞比例 5 为0分 5 为1分 根据上述积分分为低危组 0 1分 占37 中危组 2 3分 占36 高危组 4分 占27 表2 不同研究组成人ALL预后分组及疗效 Burkitt淋巴瘤 白血病的预后不良因素包括 年龄偏大体能状况差疾病晚期 III期以上 骨髓 尤其是外周血出现原始细胞 或中枢神经系统受累乳酸脱氢酶 LDH 增高等 Burkitt淋巴瘤 白血病高危因素 1 疾病晚期 2 体能状态差 ECOG2 4分 3 国际预后指数高 4 年龄 40岁 5 血清乳酸脱氢酶 LDH 升高 6 初始治疗失败 7 贫血 8 Burkitt淋巴瘤外周血出现原始细胞 9 中枢神经系统浸润 10 骨髓浸润 白血病 11 巨大瘤块 10cm 等 AhmedSO BMT 2012 1 13 UK ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗 治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案 策略 确诊急性淋巴细胞白血病 Ph阴性或Ph阳性 若WBC 50 000 l 或者肝脾 淋巴结肿大明显 则使用预治疗 以防止肿瘤溶解综合征的发生 Burkitt淋巴瘤 白血病 诊断后应进行预治疗 防止肿瘤溶解综合征的发生 预治疗方案 糖皮质激素 如泼尼松 地塞米松等 口服或静脉用 连续3 5天 可以和环磷酰胺 CTX 联合应用 200mg m2 d 静脉滴注 连续3 5天 诱导缓解和缓解后治疗治疗方案建议采用短疗程 短间隔的治疗 治疗疗程应不少于6个 如MDACC的Hyper CVAD HD MTXC HD Ara C方案 GMALL方案 A B方案 鉴于CD20单克隆抗体 美罗华 可以明显改善此类患者的预后 有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗 治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病 CNSL 预防和治疗 包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进行 考虑预后不良的患者可进行干细胞移植 有合适供体者可以行异基因干细胞移植 Allo SCT 无供体者可以考虑自体干细胞移植 ABMT 诱导治疗至少应予长春新碱 VCR 或长春地辛 蒽环 蒽醌类药物 如柔红霉素 DNR 去甲氧柔红霉素 IDA 阿霉素 米托蒽醌等 糖皮质激素 如泼尼松 地塞米松等 为基础的方案 VDP 诱导治疗 推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶 L ASP 组成的VDCLP方案 鼓励开展临床研究 年青成人和青少年 AYA 40岁 临床试验或参考儿童方案的多药化疗 如GRAALL2003 CCG 1961 CALGB10403 PETHEMAALL 96方案等 VDLP VDCLP40 64岁 临床试验或多药化疗 如CALGB8811 Hyper CVAD MRCUKALLXII ECOG2993等 65岁 临床试验 或多药化疗 或糖皮质激素 GRAALL 2003诱导缓解方案 皮质激素预治疗 泼尼松 PDN 60mg m2 d d 7至 1诱导治疗 VDCLP方案PDN60mg m2 d d1至14DNR50mg m2 d1 2 3 30mg m2 d15 16VCR2mgd1 8 15 22CTX750mg m2 d d1 8750mg m2 d15 早期治疗反应良好者 500mg m2 q12h d15 16 早期反应较差者 L Asp6000IU m2d8 10 12 18 20 22 24 26 JClinOncol 2009 27 6 911 CALGB8811方案 诱导治疗 4周 VDCLP方案CTXIV1200mg m2d1DNRIV45mg m2d1 2 3 VCRIV2mgd1 8 15 22PredPO IV60mg m2 dd1 21L ASPSC6000IU m2 d5 8 11 15 18 22年龄 60岁 CTX800mg m2 d1Pred60mg m2 d d1 7DNR30mg m2 d d1 3 Blood 1995 85 8 2025 2037 完全缓解后的巩固强化治疗 1 治疗分层 达完全缓解后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行异基因干细胞移植 拟行异基因干细胞移植者 寻找供体 2 达到完全缓解后应尽快进入缓解后 巩固强化 治疗 最常用的方案是包括6 8个疗程的治疗 其中2 4个疗程为含大剂量MTX Ara C L ASP的方案 1 2个疗程再诱导方案 维持治疗 ALL患者强调维持治疗 维持治疗的基本方案 6 巯基嘌呤 6 MP 60 100mg m2每日一次 MTX15 30mg m2每周一次 注意 1 6 MP晚上用药效果更好 可以用硫鸟嘌呤 6 TG 替代6 MP 青少年尽量不用 维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能 2 ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用 也可与强化巩固方案交替序贯进行 3 自取得完全缓解后总的治疗周期至少2年 中国成人急性淋巴细胞白血病协作组 CALLG CALLG 2008治疗方案CALGB8811方案 RichardA Larson Blood 1995 85 8 2025 2037BFM强化方案 WendyStock Blood 2008 112 1646 1654Hyper CVAD方案 MDACC HagopKantarjian Cancer 2004 101 2788 801 CALLG 2008治疗方案 1 诱导缓解治疗 VDCLP2 缓解后治疗CAML 环磷酰胺 Ara C 6 巯嘌呤 门冬酰胺酶 HD MTX L ASP 大剂量甲氨喋呤 门冬酰胺酶 MA 米托蒽醌 Ara C VDLPCOATD 环磷酰胺 Ara C 长春新碱 VM 26 地塞米松 TA VM 26 Ara C 3 维持治疗6 巯嘌呤 甲氨喋呤 诱导治疗 一 非老年 年龄 55岁 Ph ALL的治疗和一般Ph阴性ALL一样 建议予VCR或长春地辛 蒽环 蒽醌类药物 糖皮质激素为基础的方案 VDP 诱导治疗 鼓励进行临床研究 一旦融合基因或染色体核型 FISH证实为Ph BCR ABL阳性ALL则进入Ph ALL治疗序列 自第8天或第15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼等 伊马替尼用药剂量400mg 600mg 日 持续应用 若粒细胞缺乏 尤其是 0 2x109 L 持续时间较长 超过1周 出现感染发热等并发症时 可以临时停用伊马替尼 以减少患者的风险 建议于诱导化疗结束时 约为治疗的第28 7天左右 复查骨髓和细胞遗传学 诊断时有异常者 BCR ABL融合基因 判断疗效 有干细胞移植条件者 行HLA配型 寻找供体 血像恢复后 白细胞 1 109 L 血小板 50 109 L 可以进行鞘内注射 Ph BCR ABL阳性ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶 四 Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗 Ph ALL 缓解后治疗Ph BCR ABL阳性ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL 但可以不再使用门冬酰胺酶 伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束 无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行 维持治疗可以改为干扰素为基础的方案 有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后 尽早行Allo SCT 伊马替尼持续口服至行造血干细胞移植 Allo SCT后应定期监测BCR ABL融合基因表达 伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性 无供体 无条件或其他原因不能行Allo SCT治疗者 继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗 分子学阴性的患者可选择ABMT ABMT后的患者可予继续伊马替尼 无条件者用干扰素 维持治疗 无条件应用伊马替尼者按计划化疗 化疗结束后予干扰素为基础的维持治疗 CNSL的预防治疗参考一般ALL患者 维持治疗可以应用伊马替尼治疗者 用伊马替尼维持治疗 可以联合VCR 糖皮质激素 至CR后2年 不能坚持伊马替尼治疗者 采用干扰素 可以联合VCR 糖皮质激素 维持治疗 300万单位 次 1次 隔日 可以联合VCR 糖皮质激素 缓解后至少治疗2年 维持治疗期间应尽量保证3 6个月复查一次 血常规 骨髓象 染色体核型和 或融合基因 BCR ABL 老年Ph ALL 可以在确诊后采用伊马替尼 V D P为基础的治疗 伊马替尼连续应用 V D P方案间断应用 整个治疗周期至缓解后至少2年 年龄15 39岁 AYA 诱导治疗 1 临床试验 2 化疗 TKI 化疗参考一般ALL 缓解后 1 有供体 HSCT 2 无供体或无法做HSCT 多药化疗 TKI维持治疗年龄 40岁 成人 65岁 无并发症 基本同AYA患者临床试验或化疗 TKI诱导 65岁 或有并发症者 临床试验或TKI 糖皮质激素或TKI 化疗 缓解后继续TKI 激素或继续TKI 化疗 ALL整个治疗期间应强调MRD的监测 1 早期 诱导治疗期间 第14天 或结束时 第28天 2 缓解后定期监测 应保证缓解后第16 22周的残留病监测 残留病水平高的患者具有较高的复发危险 应进行较强的缓解后治疗 以改善长期疗效 MRD的监测一般采用多参数色流式术 表达特殊融合基因者 如BCR ABL 可以结合基因表达 五 微小残留病 MRD 的监测 诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准 1985年在罗马讨论关于ALL预后差的危险因素时提出CN