抗抗菌药物合理应用原则与临床应用进展

抗菌药物合理用药原则与临床应用进展,泰安市中医医院 张树泉,主 要 内 容,从“感染病诊治的难点与困惑”看抗菌药的合理应用根据抗菌药物临床应用指导原则，合理应用抗菌药物各类抗菌药物的特性及适应证，临床上遇到的一些问题,抗生素Antibiotic,抗微生物药物 Antimicrobial agents抗菌药抗病毒药,抗菌药物 Antibacterial agents抗生素合成抗菌药,化疗药物 Chemotherapeutic agents抗微生物药肿瘤化疗药,抗感染药物 Anti-infectives抗微生物药抗寄生虫药,几个概念,细菌感染的临床与病原诊断,病原诊断金葡菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌支原体,临床诊断 肺炎尿路感染胆囊炎脑膜炎心内膜炎,细菌感染难点与困惑1：临床诊断容易 病原诊断困难,细菌感染的治疗,病原治疗不同细菌的感染，选用不同抗菌药物同一种细菌感染，根据不同的药物敏感性选用不同抗菌药,经验治疗根据不同感染部位的常见病原菌及其对抗菌药的敏感性选择抗菌药,细菌感染难点与困惑2：经验治疗多 病原治疗少,为何能进行经验性抗菌治疗？,现实性：许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低必要性：细菌培养需要的时间长，临床不可能等待病原微生物报告后再用药可行性：各类感染、各部位感染均有其常见微生物，当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知,例：化脓性咽炎、扁桃体炎的经验治疗,常见病原菌：化脓性链球菌抗菌药选用：首选青霉素可选头孢菌素阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生,例：心内膜炎的经验治疗,例：尿路感染的经验治疗药物选择,经验治疗不是无目标的用药,经验治疗中“隐含”着病原治疗，是针对某部位感染的常见病原菌的治疗经验治疗广覆盖治疗使用广谱抗菌药,例化疗粒缺感染,男，25y，化疗后粒缺，发热周。咳嗽、咳痰少，右上腹痛。检体：T38.9C，心肺(-)，肝区叩痛。辅检：化疗后血Wbc 1109/L，目前恢复正常范围。超及肝内多发性低密度灶，脾内个低密度灶。目前用药：头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素+伏立康唑问题：诊断、治疗,例化疗粒缺感染,诊断：肝脾脓肿（细菌性）抗菌治疗：停头孢哌酮/舒巴坦、万古霉素亚胺培南.q8h静滴异帕米星0.4 q12h 静滴（均针对GNB）复查肝肾功能、尿常规2次/周次日热退，月后肝脾脓肿完全吸收,粒缺感染病例分析,肝脾脓肿病原分析：肠杆菌科细菌如肺克、大肠最常见（追问病史，在当地住院时次血培养阳性为大肠）厌氧菌肠杆菌科细菌耐药性：目前国内大肠、肺克产ESBL约产ESBL大肠埃希菌重症感染治疗首选碳青霉烯类大肠对喹诺酮类耐药率高，无药敏结果不合用曾用亚胺培南无效分析：当时粒缺剂量偏低, 2g/d未联合用药,粒缺感染的抗感染治疗,病原诊断重要如不能明确病原，应根据感染部位、入侵途径、辅助检查如影像学及用药情况，推断最可能的病原根据最可能的病原及其耐药性，有重点地（抗革兰阳性或阴性细菌，或真菌为主）设定抗菌方案：足量、联合。而不是用“大万能”,细菌感染的诊治涉及多个学科,细菌感染难点与困惑3：细菌感染的疗效与人体免疫状态相关,尽可能进行病原治疗的益处,病原治疗是有针对性的治疗：根据病原及药敏选用药物提高疗效增加使用窄谱抗菌药的可能减少联合用药的可能减少不良反应降低药品费用,例 肠球菌感染的治疗,男性, 78y, 前列腺Ca术后, 膀胱造瘘反复尿混、尿常规异常2年，曾用多种头孢菌素、左氧氟沙星等好转。近3月复发，使用多种药物无效尿培养：粪肠球菌敏感：氨苄西林、阿米卡星、万古霉素、替考拉宁、呋喃妥因耐药：环丙沙星、红霉素治疗：氨苄西林 静脉口服或 氨苄西林 静脉呋喃妥因 口服,经验治疗可能出现治疗失败在使用经验治疗前，需进行病原学检查,社区获得性肺炎(CAP)培养阳性率（包括肺支、军团菌的血清学检测）约50%，CAP临床以经验治疗为主根据痰培养用药无效病例：67岁老年男性，发热、咳嗽、咳痰12天，胸片右肺炎，血WBC高，临床诊断肺炎明确痰培养为MRSA、肺炎克雷伯菌治疗药物：万古霉素+头孢他啶，仍高热调整用药方案：根据临床资料及用药，考虑为肺支感染，改用红霉素0.5 ivgtt bid，次日体温正常,细菌感染难点与困惑4：细菌培养阳性率低 培养出的细菌不能排除携带菌的可能,葡萄球菌感染的抗菌治疗,不产青霉素酶菌株（克拉维酸舒巴坦不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,内酰胺酶抑制剂合剂比较,-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证,产内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染,例 社区获得性下呼吸道感染,女性，76岁发热12天，无明显咳嗽、咳痰已用头孢呋辛3g qd左氧氟沙星、头孢哌酮-舒巴坦左氧氟沙星氟康唑等治疗无效问题：发热原因？抗菌药物选择？体检：两肺背部可闻湿罗音肺CT：两肺少量渗出，少量胸腔积液考虑发热由肺部感染所致，病原菌首先考虑链球菌属，合并口腔厌氧菌可能用药：单用阿莫西林-克拉维酸 2.4 ivgtt q12h，次日起体温下降,例 社区获得性下呼吸道感染 讨论,呼吸道感染是最常见的社区获得性感染，其次为尿路感染、胆道腹腔感染等，门急诊发热病人首先从这几个部位寻找感染源病原诊断：社区获得性呼吸道感染应考虑链球菌属感染可能原治疗方案无效的原因：头孢呋辛3g qd：用药不规范头孢哌酮-舒巴坦：对革兰阳性菌的作用差,氨基糖甙类 Aminoglycosides,特点：抗菌谱广主要作用于G-菌对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强对厌氧菌无作用胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障具有耳毒性和神经肌肉接头阻滞作用品种： 庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素、大观霉素、异帕米星,链霉素,链霉胍,庆大霉素 Gentamicin用于G杆菌、铜绿假单胞菌感染与青G联合对肠球菌协同作用与哌拉西林联合对绿脓杆菌有协同作用链霉素 Streptomycin 主要用于结核杆菌感染阿米卡星 Amikacin抗菌谱与庆大相似，抗菌作用强适用于耐药G菌包括铜绿假单胞菌感染耳毒性、肾毒性与卡那霉素相似,奈替米星 Netilmicin抗菌活性与庆大相似，对革兰阴性菌作用不及阿米卡星，对金葡等革兰阳性菌抗菌作用强耳毒性明显低于其他氨基苷类，但肾毒性则无显著差别异帕米星 Isepamicin对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌与阿米卡星相似，对葡萄球菌有良好作用特点：对细菌产生的多种氨基糖苷钝化酶稳定耳毒性明显低于阿米卡星，但肾毒性则无显著差别,林可霉素类 Lincosamides,品 种：林可霉素 Lincomycin克林霉素 Clindamycin特 点：抗菌谱窄对金葡菌等G+菌具抗菌作用对厌氧菌具良好作用PK：在胆汁、骨与骨髓中浓度较高克林霉素口服吸收完全不良反应较少，偶可引起伪膜性肠炎,克林霉素,大环内酯类Macrolides,品 种14元环红霉素 Erythromycin克拉霉素 Clarithromycin罗红霉素 Roxithromycin地红霉素 Dirithromycin15元环： 阿奇霉素 Azithromycin16元环:麦迪霉素 Midecamycin 乙酰麦迪霉素 Acetylmidecamycin, Miocamycin乙酰螺旋霉素 Acetylspiramycin交沙霉素 Josamycin,红霉素,大环内酯类 Macrolides,特 点抗菌谱：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌国内肺炎链球菌等G菌对其耐药性高不同品种间有一定的交叉耐药性血浓度低，不易透过血脑屏障主要不良反应为胃肠道反应、静脉炎,新大环内酯类特点,品种： 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素PD：对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用增强PK：生物利用度提高，半衰期长，每日1次给药适应证：有扩大不良反应 发生率低，尤其是胃肠道反应明显低,大环内酯类适应证,红霉素：适用于 G+球菌、军团菌、支原体所致呼吸道感染空肠弯曲菌肠炎、厌氧菌感染、敏感菌所致前列腺炎青霉素过敏者用于风湿热或心内膜炎治疗炭疽、气性坏疽、放线菌病、梅毒新大环内酯类：呼吸道感染 CAP泌尿生殖道感染：非典型病原体感染皮肤软组织感染克拉霉素可用于幽门螺杆菌感染,四 环 素 类 Tetracylines,品 种四环素 tetracycline、金霉素、土霉素、地美霉素（去甲金霉素）半合成：多西环素 doxycycline、米诺环素minocycline特 性抗菌谱广，对革兰阳性菌的活性优于革兰阴性菌目前细菌对其耐药性高对支原体属、衣原体属、溶脲脲原体属、立克次体属等非典型病原体具良好抗微生物活性,米诺环素,四 环 素 类 Tetracylines,适应证临床常见病原菌对四环素类的耐药现象严重，仅在病原菌对此类药物敏感时选用立克次体病：斑疹伤寒、恙虫病、肺炎、Q热支原体感染：肺炎、溶脲脲原体尿道炎衣原体感染：肺炎、鹦鹉热、尿道炎螺旋体感染：回归热布鲁菌病：需与氨基糖甙类合用霍乱土拉热杆菌所致的兔热病鼠疫对青霉素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病及钩端螺旋体病,喹 诺 酮 类Quinolones,常用品种第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星第四代：新喹诺酮类（newer quinolones）左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,Ciprofloxacin,喹诺酮类共同特点,抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用，尤其对GNB具有强大抗菌活性体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序贯治疗,喹诺酮类 Quinolones,不良反应胃肠道反应：最常见中枢神经系统反应：失眠、头晕、头痛较严重：幻觉、烦躁、焦虑、抽搐、癫痫样发作肌肉骨骼系统：不用于50，主要排泄途径为肝胆系统半衰期长（714 h），每日1次给药适应证 有扩大，为治疗社区获得性呼吸道感染的选用药物,一字评左氧氟沙星,临床应用最多的喹诺酮类呼吸喹诺酮类：对肺炎链球菌具较好抗菌活性不良反应低,和,莫西沙星,近年来临床应用上升快对肺炎链球菌、支原体属、厌氧菌、结核分枝杆菌的抗菌活性为目前临床应用的喹诺酮类中最强主要经肝脏代谢排出适用呼吸道感染特别是CAP，腹腔感染,锋,环丙沙星,主要作用于革兰阴性杆菌，对铜绿假单胞菌的作用为喹诺酮类中最强口服吸收差，主要用于静脉给药部分经肝脏代谢排出,庸,糖 肽 类 Glycopeptides,品 种万古霉素 Vancomycin去甲万古霉素 Norvancomycin (Demethylvancomycin)替考拉宁 Teicoplanin特 点主要作用于各种G菌包括耐药金葡菌、肠球菌体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障有明显耳毒性和一定肾毒性,C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 HCl,MW 1485,Vancomycin,糖肽类 Glycopeptides,适应证万古霉素及去甲万古霉素金葡菌（包括MRSA)及肠球菌所致败血症、心内膜炎、异物相关感染PRSP所致脑膜炎粒细胞缺乏者感染口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎替考拉宁MRSA及MRSE所致败血症、骨髓炎、肺炎、异物感染链球菌属及肠球菌属所致严重感染粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染,噁唑烷酮类（oxazolidinones）,利奈唑胺（Linezolid）作用于核糖体50S亚单位，抑制蛋白合成对革兰阳性菌包括MRSA、VRE（耐万古霉素肠球菌）、PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）具良好抗菌作用BA （生物利用度）100，主要由肾脏排出, t1/2 4.55.5h适用于：成人及儿童的医院及社区获得性肺炎单纯性及复杂性皮肤软组织感染万古霉素耐药肠球菌感染糖尿病足感染不良反应为胃肠道反应、头痛、失眠、皮疹，血胆红素升高、肌酐升高等,复方磺胺甲噁唑 Trimethoprim-sulfamethoxazole,特点抗菌谱广，部分MRSA对其敏感，嗜麦芽窄食单胞菌、卡氏肺孢菌、诺卡菌敏感口服吸收好， 组织浓度高，主要通过肾脏排泄主要不良反应为胃肠道反应、皮疹适应证敏感菌所致尿路、呼吸道及皮肤软组织感染卡氏肺孢菌肺炎诺卡菌感染,磺胺类,呋喃类,呋喃妥因 Nitrofurantoin特 点抗菌谱广细菌对之不易产生耐药，部分多重耐药大肠埃希菌仍对其敏感口服吸收差，血药浓度低，组织渗透性差主要不良反应为胃肠道反应、周围神经炎适应证大肠埃希菌、肠球菌所致下尿路感染尿路感染的预防。,磷霉素 Fosfomycin,特 点抗菌谱广，对MRS等耐药菌有效与其他抗菌药无交叉耐药及交叉过敏不良反应少见1 g 磷霉素含钠0.32g，控制钠盐摄入者需注意适应证常与其他抗菌药合用治疗多重耐药菌感染如与万古霉素联合治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染磷霉素氨丁三醇口服用于治疗单纯下尿路感染、肠道感染,多粘菌素类 Polymyxins,主要品种：多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（粘菌素，colistin）药效学对GNB包括非发酵菌具良好抗菌活性。多粘菌素B优于多粘菌素E药动学： 主要由肾脏排出，t1/2 6h不良反应：肾毒性22（多粘菌素B较E明显）， 神经毒性用法：每日多粘菌素E 2.55 mg/kg（每日100150mg），静脉滴注 （多粘菌素E 100万U=80 mg）,按照抗菌药物的PK（药代）/PD（药效）原理制订给药方案,抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程。抗菌药物能否起到治疗作用取决于抗菌药的抗菌活性，