免疫抑制剂在肾脏病应用

一、甾体抗炎药,包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治疗自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，且易复发,（一）药理作用,1. 抗炎作用 是非特异性的、短暂的、抑制性的2. 免疫抑制作用 一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3. 抗毒、抗休克作用,（二）临床药理,口服或静注均可吸收可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。药物相互作用：与强心甙和利尿剂合用，应注意补钾。非甾体消炎药可从蛋白结合中置换肾上腺皮质激素，从而可减少激素用量。,大剂量甲强龙冲击治疗：迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体达到饱和重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等不宜地塞米松冲击：半衰期长，易出现精神症状,（三）不良反应与防治,医源性肾上腺皮质功能亢进过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱满月脸、水牛背、向心性肥胖，皮肤变薄、痤疮、多毛，水钠潴留、高血压、低血钾、血糖增高等停药后症状可自行消失治疗：抗高血压药物、抗糖尿病药物，低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等,医源性肾上腺皮质功能不全反馈性抑制了下丘脑（CRH）垂体（ACTH）肾上腺轴所致2周即可有，0.52年恢复防治方法：停激素后应用ACTH 7天左右在停药后1年内如遇应激情况（如感染或手术等）时，及时投予足量的糖皮质激素,反跳现象减量太快或突然停药会使原有疾病症状迅速重现或加重防治方法：缓慢地减量至停药诱发或加重感染抑制机体防御机能。例如，使原来静止的结核病灶扩散恶化。,消化系统并发症：刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分泌，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡病，甚至消化道出血或穿孔，少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。其他：骨质疏松、骨坏死、伤口愈合延迟等。孕妇应用，偶可引起胎儿畸形。冲击治疗：心律紊乱（心跳骤停）、消化道出血、症状性精神病等,激素治疗禁忌证,严重精神病和癫痫患者活动性溃疡病，新近胃肠手术骨质疏松或骨折抗菌药物不能控制的感染性疾病严重高血压青光眼中等程度以上的糖尿病孕妇水痘患者,二、免疫抑制药,烷化剂,环磷酰胺瘤可宁,环磷酰胺（ cyclophosphamide， CTX）,原理制剂与用法：总量68g片剂25mg/片，50mg/片。口服50150mg，2次/d，连服48周。静脉滴注100200mg/次，每日或隔日1次，连用48周。,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,CTX,用于肾脏病已半个世纪，联合用药（激素诱导缓解基础上，巩固疗效，减少复发）肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA肾病综合征冲击治疗无EBM证据(“crazy”，只限于狼疮肾、ANCA相关血管炎)与别嘌呤醇合用时，半衰期可明显延长,瘤可宁（苯丁酸氮芥）,原理国外治疗难治性肾病综合征有效可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d,瘤可宁,苯乙酸氮芥,结合DNA,转录和翻译,CTX和瘤可宁临床应用的注意事项,胃肠道症状较常见性腺抑制与累计剂量和年龄相关骨髓抑制，血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测尿常规,CTX的性腺抑制作用,男童，200mg/kg的总量对青春期前后没有显著的性腺抑制作用；成男，12g的总量无明显性腺抑制作用；女童的抵抗力强得多，对月经无明显影响；成女，闭经，但停药后恢复。,Purine synthesis inhibitors,硫唑嘌呤（AZA）吗替麦考酚酯（MMF）,硫唑嘌呤,作用机理,抗炎作用强于CTX常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解狼疮肾炎ANCA相关小血管炎,AZA,6-MP,6-thionosinic acid6-thioguanylic acid,De novo purine synthesis,结合DNA,-,DNA和RNA合成障碍,AZA,制剂与用法：片剂50mg/片，100mg/片。肾脏病及自身免疫病：50100mg/d，以较长期用药为宜。不良反应骨髓抑制、胃肠道反应、口腔和食道溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高等。发生率不高，停药或减量后可恢复。,AZA临床应用注意事项,不呈剂量依赖性不做血药浓度测定 胃肠道症状常见肝、肾功能不良时易蓄积中毒减量孕妇禁用（致畸）血液系统受累常见监测血常规自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/d禁忌与别嘌呤醇合用，必须用时，减少硫唑嘌呤量为原来的1/2甚至1/4，否则可导致严重的骨髓抑制。,吗替麦考酚酯（MMF）,高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成下调淋巴细胞表面粘附因子的表达抑制动脉血管平滑肌的增殖,MMF特殊作用,狼疮肾炎前瞻、随机、对照研究开放性临床观察原发性肾病综合征剂量：1.5-2.0g/d,MMF临床应用,MMF,肾脏病应用：很有前途，联合用药或维持用药最大优点是无肾毒性，不良反应为胃肠道症状和血液系统损害，感染、腹泻适用于儿童、未生育者及老年患者副作用（肝损害发生率）小于CTX ，但尚无与CTX的比较研究价格昂贵是最大的使用障碍,Pyrimidine synthesis inhibitor,来氟米特（leflunomide, LEF），又名爱若华,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,来氟米特的临床应用,长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎正在进行全国多中心对照研究,LEF临床应用注意事项,二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂不良反应：腹泻、瘙痒、可逆性肝酶升高、脱发、皮疹等，孕妇及哺乳期妇女禁用胃肠道症状常见减少剂量转氨酶升高常见监测血常规剂量：负荷量100mg/d x 320-30mg/d与MTX有协同效应，但可能增加肝毒性,CsA和FK506,Calcineurin（钙调磷酸酶）,CsA和FK506都属于Calcineurin抑制剂,环孢素A （cyclosporin A，CsA）,山地明（sandimmune）20世纪80年代“环孢素时代”选择性作用于T淋巴细胞，具相对特异性。该抑制作用可逆，停药后作用消失CsA安全范围小-定期监测血药浓度长期用药时，CsA血药浓度的指导意义下降，血药浓度不高不一定无肾毒性其它影响因素：血脂、伴随用药等。,CsA-药物相互作用,与两性霉素、氨基糖苷类、消炎痛、呋塞米合用时肾毒性加剧哌唑嗪及合成的PG等对CsA的肾毒性有保护作用红霉素、CCB、胃复安、酮康唑增加血CsA浓度，但不会增加CsA毒性（CsA增效剂 ：异搏定，恬尔心等）CsA可与骁悉合用，但不与FK506合用（同类药）与他汀类合用安全（舒降之20mg/d）CsA为脂溶性，降血脂（血胆固醇250mg/dl）可保证组织中CsA浓度CsA的“后效应”,CsA-不良反应,肾损害：当血药浓度高于400ng/ml时可出现肾毒性，表现为急性和慢性。在治疗剂量时多可逆，减量即减轻，必要时可停药。肝损害：多为大剂量，表现为无症状的血清胆红素和碱性磷酸酶升高，减量或停药可恢复。继发病毒感染（巨细胞病毒、疱疹病毒等）淋巴瘤多毛、齿龈增生、手颤抖等高血压高尿酸无骨髓抑制作用,CsA,肾脏病（一线或二线药物）及自身免疫性疾病多采用小剂量、长疗程用法肾脏病：用于难治性NS（激素依赖、复发）、激素有效但严重副作用发生（如股骨头坏死）、儿童NS但用激素有顾虑者（可单独用药）。可长期维持CsA与激素合用用于激素抵抗者，成人4-5mg/kg/d，儿童150-200m