脂肪肝与动脉硬化.ppt

脂肪肝与动脉粥样硬化 主讲内容 脂肪性肝病的基本概念脂肪性肝病的自然转归NAFLD与动脉硬化的关系NAFLD促进动脉硬化的机制 脂肪肝的基本概念 肝细胞脂肪变性 脂肪性肝病的病理谱 脂肪肝的影像学分型与分级 相关临床事件 在发达国家和地区脂肪肝呈高流行状态与内脏性肥胖和代谢综合征关系密切健康体检人群肝功能异常的首要原因富裕地区慢性肝病的最常见的病因隐源性肝硬化的重要前期病变隐源性肝硬化肝移植后脂肪肝复发率高中重度脂肪肝移植后极易发生原发性肝脏无功能 独立性疾病 病理学现象 影像学发现 临床综合征 独立性疾病 脂肪性肝病 fattyliverdisease 简称脂肪肝 是一种病变主体在肝小叶 以肝细胞大泡性脂肪变为特征的临床病理综合征 脂肪肝时肝细胞内蓄积脂质的种类很多 但以中性脂肪 TG增多为主 根据病因 FLD分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病两大类 丙型肝炎 Wilson病 自身免疫性肝病等所致肝细胞脂肪变以及类脂质沉积病一般不列入FLD的范畴 NAFLD的概念 非酒精性脂肪性肝病 nonalcoholicfattyliverdisease NAFLD 是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似 但无过量饮酒史的临床病理综合征 胰岛素抵抗和遗传易感性与NAFLD的发病关系密切 NAFLD包括单纯性脂肪肝 simplesteatosis 非酒精性脂肪性肝炎 Nonalcoholicsteatohepatitis NASH 脂肪性肝硬化三种主要类型 NAFLD的分类 根据病因 NAFLD分原发性和继发性两大类 前者与IR和遗传易感性有关 后者则由药物 毒物 感染或其他可识别的外源性因素所致 当前NAFLD的发病率不断增高 并从营养不良性向热量过剩性脂肪肝转变 药物及中毒性脂肪肝仅占5 大多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表现 至今仍有20 NAFLD病因不明 隐源性 国外流行现状 ALD为欧美肝病残疾和死亡的主要病因 大约58 的嗜酒者有脂肪肝 其中40 合并AH 但近年来其危害有减轻趋势 发达国家成人NAFLD检出率为17 33 均数20 肥胖综合征与其高发有关 NASH检出率2 17 平均3 某些特定人群NAFLD和NASH发病率更高不明原因血清ALT慢性升高者 42 90 肥胖症 66 19 2型糖尿病 33 45 及高TG血症患者 29 肝活检证实的NASH n 144 以及16 4 B超证实的NAFLD患者体重 血脂 血糖正常 可能与遗传易感性 内脏脂肪积聚 体格性消瘦 代谢性肥胖有关 肥胖 嗜酒与脂肪肝BellentaniSetal AnnInternMed2000 132 112 7 方法 抽查257名成人 其中67名对照 66名肥胖 69名嗜酒 55名肥胖 嗜酒 结果 嗜酒组和肥胖组脂肪肝患病率高于对照组 肥胖 嗜酒组脂肪肝高达94 5 与对照组相比 脂肪肝危险性在嗜酒组增高2 8倍 肥胖组增高4 6倍 并存组增高5 8倍 在嗜酒组 肥胖使脂肪肝危险性增加2倍 而肥胖组嗜酒仅使脂肪肝危险性增加1 3倍 结论 肥胖比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切 1995至2002年宝钢队列人群脂肪肝和ALT异常的变化趋势 平均每次检查15000职工 年龄与脂肪肝患病率改变的关系 脂肪肝的患病率与危险因素范建高 等 中华肝脏病杂志 2005 13 83 88 JHepatol2005 43 508 14 年龄性别调整后 上海市成人脂肪肝患病率为17 29 其中NAFLD占88 78 而酒精性脂肪肝只占4 53 肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切 肥胖但无过量饮酒者患脂肪肝的风险是过量饮酒但无肥胖者的3 2倍 95 CI1 0 10 1 Prevalenceoffattyliverafteradjustmentbyageandsex Influenceofageandsexonprevalence NAFL88 8 AFL4 53 SuspectedAFL6 7 Etiologicalconstituentsoffattyliver 1 NAFL 2 AFL 3 suspectedAFL 脂肪性肝病的自然转归 脂肪肝的自然史 局灶性脂肪肝对身体一般并无影响 而弥漫性脂肪肝往往有临床危害 急性脂肪肝病情重 死亡率高达60 慢性脂肪肝中酒精性比非酒精性预后差 肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程 但并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展 并影响其对干扰素的治疗效果 脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同一般门脉性肝硬化 可发生肝细胞癌 肝功能衰竭和移植肝复发 单纯性脂肪肝与肝硬化 方法 417例肝活检证实的单纯性脂肪肝 其中非酒精性170例 酒精性247例 分别随访19 9年和12 8年 结果 非酒精性脂肪肝组仅1例 0 6 发生肝硬化 酒精性脂肪肝组有54例 22 发生肝硬化 结论 单纯性非酒精性脂肪肝为相对良性肝病 很少发生肝硬化 NAFLD与肝硬化 Matteoni1999等发现 59例NAFL10年内仅3 发生肝硬化 而73例NASH5年 10年肝硬化的概率分别为15 和25 Fassio2004等对106例NAFLD动态肝活检显示 NASH患者肝病进展速率为0 059纤维化单位 年 约为丙型肝炎的一半 Farrell2005认为 尽管10年内可能有15 25 的NASH并发肝硬化 其中30 40 最终死于肝病 然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10 20 影响NAFLD预后的主要因素 Dam Larsen等发现 与酒精性脂肪肝不同 单纯性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪变程度与其远期预后无关 然而 众多研究研究显示NAFLD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人 NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁 50岁以上者缩短10岁 影响NAFLD寿命的因素 方法 132例肝活检证实的NAFLD随访8 3 5 4年 98例患者再次肝活检 结果 随访中共有48例死亡 其中恶性肿瘤11例 肝硬化9例 冠心病9例 其他心脏病2例 感染及糖尿病相关死亡各3例 急性肺栓塞 外周血管疾病 血管炎各1例 结果 尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死亡率无显著差异 但肝病死亡主要见于脂肪性肝炎患者 影响NAFLD的寿命的因素 方法 420例社区确诊的NAFLD 随访4 6 4年 累计3192人年 其中男性231例 入选时平均49岁 8例有肝硬化 结果 13例新发肝硬化 13例出现肝病并发症 1例肝移植 91例新发糖尿病 96例新发血脂紊乱 94例新发高血压 结果 53例 12 6 死亡 其中恶性肿瘤15例 冠心病13例 肝病7例 感染6例 COPD2例 充血性心衰2例 肺栓塞 脑卒中 动脉夹层血肿各1例 如将入选时肝硬化者剔除则仅2例死于肝病 整组病例死亡率随着血糖水平增高而增加 糖尿病合并NAFLD患者死因分析 Younssi2004等报道 与88例无糖尿病者相比 44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化 25 vs10 2 和肝病死亡 18 2vs2 3 显著增加 Marchesini2005等发现 糖尿病和心血管疾病住院患者肝活检脂肪性肝炎 肝纤维化检出率并不低于肝病病区 老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10 糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所隐盖 Sasaki1989等对1939例糖尿病随访9年 发现血管事件为最常见死因 心脏病占19 脑血管病16 肾病13 而肝病仅为6 影响NAFLD预后的主要因素 NAFLD10 20 NASH15 25 肝硬化30 40 肝病相关死亡 亚急性肝衰 肝细胞癌 移植肝复发 NAFLD很少需要肝移植 2 10年内肝硬化和肝病相关死亡分别为20 和3 NASH5年和10年生存率分别为67 和59 而同期对照ASH分别为38 和15 NAFLD随着BMI和血糖升高 寿命明显缩短 死亡率增高 但死因主要为代谢综合征相关肿瘤 动脉粥样硬化性心脑血管事件 肝病相关死亡主要见于NASH患者 脂肪肝与动脉硬化的关系 脂肪肝与动脉硬化关系密切范建高 等 中华预防医学杂志 1998 32 189 WorldJGastroenterol2003 9 1106 10 与动脉粥样硬化密切相关的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化享有许多共同的危险因素 非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病关系密切 且不受年龄 性别 BMI 吸烟和少量饮酒的影响 脂肪肝为动脉硬化的危险因素VolzkeH etal WorldJGastroenterol2005 11 1848 53 方法 随机抽查4222名无病毒性肝炎的成人 利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化 结果 脂肪肝患病率29 9 在45岁以上成人中脂肪肝与动脉硬化呈正相关 但此关系在去除冠心病的危险因素后不再存在 结果 脂肪肝组颈动脉斑块检出率显著高于对照组 在调整危险因素后 脂肪肝与颈动脉斑块之间仍存在相关性 NAFLD患者尤其明显 脂肪肝为动脉硬化的危险因素BreaA etal ArteriosclerThrombVascBiol2005 25 1045 50 方法 对40例NAFLD进行1 1配对研究 利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化 结果 脂肪肝组颈动脉粥样硬化检出率高于对照组 50 vs25 伴IMT显著增加 结果 多因素分析显示年老 脂肪肝和血清铁增高为IMT增加的独立危险因素 在腰围正常者 脂肪肝组IMT仍显著高于无脂肪肝组 结果 性别年龄调整后 IMT增高次序为无FL和无MS组 无FL的MS组 无MS的FL组 FL MS组 脂肪肝与冠心病关系密切LinYC etal WorldJGastroenterol2005 11 4838 42 方法 比较2088例常规体检的男性B超脂肪肝检出率和ECG心肌缺血之间的关系 平均年龄41岁 结果 超重 脂肪肝和冠心病检出率分别为41 4 29 5 17 1 各危险因素检出率均随脂肪肝程度的加重而增高 结果 脂肪肝组中超重者冠心病检出率显著高于无超重者 30 1 vs19 1 与对照相比 脂肪肝 超重 脂肪肝 以及超重者冠心病的OR值分别为2 95 1 60 1 11 日本NAFLD患者心脑血管事件增加HamaguchiM ThirdJSHNASHConference 2004 方法 1998年健康体检的450例NAFLD以及性别年龄相配的1394名对照 随访中分3组 持续脂肪肝组C 一直无脂肪肝组N 变化组I 指标 比较各组间心血管事件 脑血管事件 以及冠心病的发病率差异 结果 C组危险因素检出率以及心 脑血管事件以及冠心病发生率均显著高于N组 脂肪肝促进动脉硬化的机制 内脏性肥胖的作用胰岛素抵抗影响肝脏成脂性改变肝细胞损伤的不良影响肝细胞功能减退的作用 脂肪肝与MS关系的横断面研究范建高 等 中华内分泌代谢杂志 2005 21 337 343 JGgastroenterolHepatol inpress 方法 随机多级分层整群抽得3175例上海市成人 发现脂肪肝和MS检出率分别为22 87 和20 82 结果 与肥胖 内脏性肥胖相比 脂肪肝判断危险因素聚集率 特异率 阳性预测值以及归因度百分比最高 结果 脂肪肝与代谢紊乱的关系并不完全依赖于BMI Influenceofageonprevalence Analysisofriskfactorsforfattyliver Analysisofriskfactorsforfattyliver 脂肪肝与MS关系的队列研究 方法 对1995 96年查体B超确诊的358例脂肪肝与性别年龄相配的788例对照 逐年随访至2002年 结果 入选时脂肪肝组各项代谢紊乱检出率均显著高于对照组 并且脂肪肝组随访中新发代谢紊乱和MS的概率显著高于对照组 结果 去除入选时已确诊MS者剩下862例研究对象 其中脂肪肝组175例 对照组687例 随访至2001 02年 发现脂肪肝组MS检出率显著高于对照组 在去除了BMI 血脂 血糖 血压等影响后 脂肪肝仍是MS的重要危险因素 肥胖可促进脂肪肝患者MS的发生 代谢综合征与脂肪肝 MS与脂肪肝关系密切 NAFLD是MS的组成部分 为MS累及肝脏的病理改变 IR是MS和脂肪肝的中间环节 IR为NAFLD的原发病因而非结果 IR和代谢综合征的检出率及其严重程度 NASH合并进展性肝纤维化 NASH 单纯性脂肪肝 对照人群 IR既可作为初次打击又可作为二次打击参与NAFLD的发生和发展 细胞因子 TNF NAFLD的发病机制 二次打击学说 脂肪肝与MS和动脉硬化 对于热量过剩的个体 作为内脏脂肪沉积重要伴同现象的脂肪肝 对MS及其相关事件的影响可能比内脏脂肪沉积本身更为重要 脂肪肝判断危险因素的聚集和动脉粥样硬化的价值可能高于BMI和腰围 脂肪沉积的肝脏及其所致的炎症可诱发和 或 加剧IR 促进糖脂代谢紊乱和动脉硬化的发生和发展 事实上 肝病对IR的影响并非脂肪性肝病的 专利 肝源性糖尿病的概念早已广为人知 脂肪变的肝细胞生物学特性发生改变 成脂性改变 原有肝细胞功能减退 可能有助于动脉硬化的发生 NAFLD的治疗目标 鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病 而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者 为此 首要目标为控制代谢紊乱 防治2型糖尿病和血管事件 次要目标为逆转肝细胞脂肪变 减少胆囊炎和胆结石的发生 附加要求为防治NASH 阻止肝纤维化进展 减少肝硬化的发生 NAFLD的治疗措施 健康宣教提高对疾病的认识 改变不良的生活方式 控制体重 减少腰围 改善胰岛素抵抗 降低血糖和血压 调整血脂 减少或避免 二次打击 必要时使用保肝药物防治脂肪性肝炎 谢谢 联系 上海市第一人民医院消化内科 脂肪肝诊治中心200080Tel 3141 3142 4041E mail fanjg 胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑 并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱 在疾病的早期此种现象尤其明显 胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后 肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好 对于体重和血糖正常 甚至腰围也正常 的NAFLD个体 亦可存在IR 但其IR从何而来 瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显 且亦可导致脂肪肝 但并无肝内炎症和纤维化 乙硫胺酸 MCD饮食可复制NASH 但是该类模型并不存在IR现象 高脂饮食大鼠脂肪肝模型 至少在疾病的早期并不存在IR 并且肝脏IR早于外周IR 胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑 并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱 在疾病的早期此种现象尤其明显 胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后 肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好 对于体重和血糖正常 甚至腰围也正常 的NAFLD个体 亦可存在IR 但其IR从何而来 瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显 且亦可导致脂肪肝 但并无肝内炎症和纤维化 乙硫胺酸 MCD饮食可复制NASH 但是该类模型并不存在IR现象 临床上确实也一定存在无IR的NAFLD个体 高脂饮食大鼠脂肪肝模型 至少在疾病的早期并不存在IR 并且肝脏IR早于外周IR而出现 为什么 脂肪肝与胰岛素抵抗和代谢综合征关系的实验研究 1997 1999国家自然科学基金1999 2001国家自然科学基金2000 2002上海市青年科技启明星计划2002 2005市青年科技启明星跟踪计划1999 2005上海市卫生局科研基金 主要结果 单纯高脂饮食可复制普通大鼠肥胖 高脂血症和脂肪性肝炎并肝纤维化模型 但即使造模48周亦无肝硬化发生 高脂饮食大鼠脂肪肝早于外周胰岛素抵抗而出现 但胰岛素抵抗可加剧肝脏组织学损伤 主要结果 单纯高脂饮食通过影响NAFLD大鼠肝脏基因的表达 进而引起一系列肝组织学改变 在高脂饮食NAFLD大鼠模型中 成脂和代谢酶基因的表达上调 导致肝细胞脂肪蓄积 脂肪变的肝细胞出现脂肪特异性相关