解读2013血脂中国专家共识更新.ppt

他汀类药物预防缺血性卒中 TIA的中国专家共识2013 专家共识 更新版主要内容 卒中的流行病学他汀对卒中一级预防的作用他汀类药物与缺血性卒中 TIA急性期治疗他汀类药物与缺血性卒中 TIA的二级预防他汀安全性 专家共识 主要内容 卒中的流行病学他汀对卒中一级预防的作用他汀类药物与缺血性卒中 TIA急性期治疗他汀类药物与缺血性卒中 TIA的二级预防他汀安全性 证据 卒中已经成为我国人口死亡和致残的第一位原因 最新报道2010年中国年卒中死亡人数高达170万 卒中相关的死亡约占人口总死亡人数的20 证据 据2011年世界银行报告预测 2010 2030年中国卒中患者人数将增加近4倍 总人数预计将达3177万 中国卒中亚型中近70 患者为缺血性卒中 最新发表的一篇中国人群的研究数据显示我国缺血性卒中年复发率高达17 7 无论是卒中的初发 还是卒中的复发 高胆固醇血症 尤其是LDL C升高是重要的可控危险因素之一 证据 以中国为主要人口的亚太地区人群总胆固醇水平逐年升高 而同期欧美发达国家已呈下降趋势 2012年 国内学者研究数据显示 全国约有2 2亿 22 5 成年人总胆固醇水平边缘性升高 5 18 6 21mmol L 约有0 9亿 9 0 成年人总胆固醇水平 6 22mmol L 这一数据远高于中国人群10年前的统计结果 专家建议 主要内容 卒中的流行病学他汀对卒中一级预防的作用他汀类药物与缺血性卒中 TIA急性期治疗他汀类药物与缺血性卒中 TIA的二级预防他汀安全性 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识组 中华内科杂志 2008 47 10 LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 LDL C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的LDL C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 卒中 TIA 事件 单核细胞 病理学机制提示 胆固醇与卒中有相关性 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 160 4 1 160 199 4 1 5 2 200 239 5 2 6 2 240 279 6 2 7 2 280 7 2 血清胆固醇mg dL mmol L 缺血性卒中死亡相对危险 IsoH etal NEnglJMed 1989 320 904 910 流行病学研究显示 胆固醇水平与缺血性卒中相关 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 危险性比率 LDL C降低幅度 LDL C每降低10 卒中的危险性降低15 6 他汀试验荟萃 降低LDL C水平 卒中风险降低 他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析 ASCOT LLA ALLHAT LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS TexCAPS Post CABG CARE WOSCOPS 4S SMALLTRIALS 汇总分析 95 CI 0 79 0 73 0 85 试验 1 0 他汀更好 对照更好 1 2 0 8 0 6 0 4 0 2 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 26项实验 包括90 000病人的荟萃分析 他汀能够减少21 卒中危险性 降压治疗 阿托伐他汀10mg降脂治疗 40 冠心病 在降压治疗的基础上 阿托伐他汀进一步降低高血压患者冠心病和脑卒中 脑卒中 16 27 36 SeverPSLancet2003 361 1149 1158 etal p 0 0005 p 0 0236 21 1 5 24 1 7 51 3 6 83 5 8 阿托伐他汀 48 11 69 39 2 8 脑卒中 31 16 59 34 2 4 冠脉血管重建 36 9 55 77 5 5 急性冠脉事件 37 17 52 p 0 001 127 9 0 主要终点 危险性比率危险降低 CI 安慰剂 事件 N 随机化后病人 2 4 6 8 1 1 2 阿托伐他汀更好安慰剂更好 阿托伐他汀显著降低糖尿病患者卒中风险48 ColhounHM ThomasonMJ MacknessMI etal DiabetMed 2002 19 201 211 证据 针对尚未发生卒中的伴有颅外大动脉粥样硬化的人群 他汀类药物的治疗可以减少心脑血管事件初发的风险 按照美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告 NCEPATP 原则 颈动脉狭窄超过50 定义为冠状动脉粥样硬化性心脏病等危症 或者狭窄不足50 但危险分层已达高危的患者 应按照高危分层积极强化他汀治疗至LDL C目标值 2 6mmol L 100mg dl 极高危患者LDL C目标值建议 1 8mmol L 70mg dl 无症状的颅内血管狭窄 2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究 利用磁共振血管成像 magneticresonanceangiography MRA 评价ICAS的进展 研究结果提示 阿托伐他汀 40mg d 治疗6个月以上 可以观察到50 以上的患者ICAS逆转 30 以上的患者ICAS稳定 ICAS伴有如下特征提示为卒中高危个体 严重的颅内动脉狭窄 70 同时伴有颅外动脉狭窄 颅内动脉狭窄的数量超过1处 颅内动脉狭窄不断进展 颅内动脉的斑块成分有易损特征 微栓子监测阳性 在无症状ICAS人群中 建议筛选出具有高危特征的ICAS患者给予积极的他汀治疗 ESO指南2008有关卒中一级预防的推荐 TheEuropeanStrokeOrganisation ESO ExecutiveCommitteeandtheESOWritingCommittee CerebrovascDis2008 25 457 507 针对缺血性卒中 TIA的一级预防人群 胆固醇水平应该常规检测 如果LDL C 150mg dl 3 9mmol L 应该进行生活方式改善 C 及启动他汀治疗 A 他汀通过多种机制防治卒中 稳定 逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL 改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶 降低LDL C获益35 80 降压减少心梗减少左室附壁血栓 他汀 AmarencoPetal CerebrovascDis2004 17 suppl1 81 88 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 LDL C降低10 IMT减少0 73 年 LDL C降低幅度 PLAC1 A ARBITER C KAPS A LPD A CAUS A ACAPS A REGFESS A ASAP C ASAP A MARS A AFBITER A RBGRESS C ACAPS C CAJUS C KAPS C PLACII C MARS C URD C IMT变化 年 LPD C 阿托伐他汀20mg 日能够稳定颈动脉斑块 稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制 各参数的降低百分比 60 50 40 30 20 10 0 溃疡 炎症 巨噬细胞 安慰剂 n 30 阿托伐他汀20mg n 29 CortellaroMetal ThrombHaemost 2002 88 41 47 LDL C 13588mg dl ATROCAP 阿托伐他汀80mg 日强化降脂逆转颈动脉斑块 SmildeTJ etal Lancet 2001 357 577 581 与基线相比P 0 0017 0 031 0 04 0 03 0 02 0 01 0 0 01 0 02 0 03 0 04 IMT的变化 mm 阿托伐他汀 辛伐他汀 0 036 与基线相比P 0 0005 LDL C 降低幅度 50 ASAP 共识1 卒中一级预防共识 缺血性卒中 TIA的一级预防 应在生活方式改变的基础上 参考NCEPATP 原则 针对不同危险水平所对应的LDL C目标值 个体化地分层启动他汀治疗 类推荐 A级证据 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识组 中华内科杂志 2008 47 10 不同危险分层时TLC TreatmentLifestyleChange 或药物治疗LDL C起始值和达标值 CHD等危症包括动脉粥样硬化性疾病 外周动脉疾病 腹主动脉瘤 颈动脉疾病 短暂脑缺血性发作或颈动脉卒中或颈动脉闭塞 50 糖尿病 2 项危险因素伴10年CHD风险 20 的非冠脉临床证据 危险因素包括吸烟 高血压 血压 140 90mmHg或降压药物治疗 低HDL C 40mg dl 早发CHD家族史 男性 55岁 女性 65岁 年龄 男性 45岁 女性 55岁 10年风险电子计算器 几乎所有有0或1项危险因素的患者 其10年风险 10 因此有0或1项危险因素的患者 没有必要进行10年风险评估 非常高危患者的LDL C目标 70mg dl 1 8 高TG水平患者的非HDL C 100mg dl LDL C目标 100mg dl 任何有生活方式相关危险因素 例如肥胖 缺乏体力活动 TG升高 低HDL C 代谢综合征 的高危或中度高危患者 无论LDL C水平 都适合进行生活方式改变以修正这些危险因素 进行降LDL C药物治疗时 建议治疗强度可使LDL C降幅至少达到30 40 若基线LDL C 100mg dl 可选择降LDL C药物进行治疗 该方法基于多项临床试验结果 若高危患者的TG水平高或HDL C水平低 可考虑贝特类或烟酸联合降LDL药物进行治疗 对于中度高危患者 基线或生活方式改变治疗时LDL C为100 129mg dl 可开始采用降LDL C药物治疗以达到LDL C 100mg dl 该治疗方法基于多项临床实验结果 共识2 具有高危特征的颅内 颅外动脉硬化患者推荐强化他汀治疗以预防首发卒中风险 建议将LDL C目标值控制 2 6mmol L 类推荐 B级证据 对于极高危患者建议将LDL C目标值控制 1 8mmol L 类推荐 B级证据 卒中一级预防启动他汀的LDL C水平及治疗方案 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识组 中华内科杂志 2008 47 10 他汀作为降脂药物应用 他汀作为抗动脉粥样硬化药物应用 共识3 LDL C水平 3 4mmol L 男性 50岁 女性 60岁 无心脑血管病史或冠状动脉粥样硬化性心脏病等危症但具有至少一种危险因素且hsCRP 2 0mg L人群 长期的他汀治疗 可以减少卒中风险及死亡 类推荐 B级证据 专家共识 更新版主要内容 卒中的流行病学他汀对卒中一级预防的作用他汀类药物与缺血性卒中 TIA急性期治疗他汀类药物与缺血性卒中 TIA的二级预防他汀安全性 证据 2011年发表的北都柏林人群卒中的前瞻性研究共纳入448例缺血性卒中患者 结果显示卒中后72h内启用他汀治疗与缺血性卒中后近期及远期死亡率下降显著相关 同年的一项回顾性研究入选178例卒中后接受静脉溶栓的患者 结果显示卒中后24h内启动他汀治疗可显著改善溶栓患者24 72h神经功能缺损及3个月时的功能预后 且未增加颅内出血风险 2012年 一项研究纳入12689例缺血性卒中患者 与住院时未使用他汀者相比 院内开始他汀治疗者1年生存率提高45 而入院前使用他汀者 其住院期间停药死亡风险增加2 5倍 无论入院前是否使用他汀 入院后越早启动他汀治疗 死亡风险越低 预后越好 共识4 在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中 TIA患者 卒中发生后应继续服用他汀治疗 类推荐 B级证据 卒中发生前未服用他汀的患者 卒中发生后建议早期启动他汀治疗 类推荐 C级证据 专家共识 卒中的流行病学他汀对卒中一级预防的作用他汀类药物与缺血性卒中 TIA急性期治疗他汀类药物与缺血性卒中 TIA的二级预防他汀安全性 2006年医学界的十大要事之一 首次证实他汀在卒中二级预防中的作用 AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355 549 559 SPARCL 研究设计 阿托伐他汀80mg 天 安慰剂 540个主要终点事件平均随访5年 入选患者 全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL C 100mg dl并 190mg dl 4731名患者 双盲阶段 主要终点 首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间 TIA 短暂性脑缺血 CHD 冠心病 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355 549 559 随访期间LDL C变化 基线LDL C 133mg dl 140 120 60 20 0 平均LDL C mg dl 100 80 40 1月 基线 3月 6月 1年 2年 3年 4年 5年 6年 研究结束 安慰剂 129mg dl 阿托伐他汀 73mg dl 治疗后平均LDL C水平 7 38 AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355 549 559 主要终点 阿托伐他汀80mg 日显著降低卒中再发风险 AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355 549 559 次要终点 阿托伐他汀80mg 日显著降低心脑事件再发风险 AmarencoP etal NEnglJMed 2006 355 549 559 25 20 15 10 5 卒中或TIA 0 1 0 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 安慰剂 阿托伐他汀 23 P 0 001 HR 0 77 95 CI 0 67 0 88 再发生卒中或TIA风险降低23 基于SPARCL研究证据 AHA ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群 2006卒中二级预防指南 2008年更新指南 卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者 他汀降LDL C的目标值为 100mg dl 对合并多种危险因素的极高危患者LDL C 70mg dl 基于SPARCL研究的证据 对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者 即使无冠心病病史 也推荐强化降脂治疗 以降低卒中和心血管事件风险 AdamsRJ etal Stroke 2008 39 是否所有缺血性卒中亚型都能从他汀治疗获益 缺血性卒中 穿支动脉病 腔隙性 心源性栓塞 隐匿性卒中 其他不常见原因 动脉粥样硬化性脑血管病 低灌注 动脉源性栓塞 心房纤颤瓣膜病心室血栓其他 血栓前状态夹层动脉炎偏头痛 血管痉挛药物滥用其他 评估他汀治疗能否使所有卒中亚型获益 Goldsteinetal Neurology 2007 Dec12epub 卒中亚型分析 各卒中亚型具有同样高的再发卒中风险 卒中亚型HR 95 CI P值大血管卒中TIA0 51 0 39 0 65 0 0007出血性卒中0 95 0 53 1 62 0 7979小血管卒中0 90 0 72 1 13 0 3818不明原因0 77 0 60 0 99 0 0416 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 危险比率 HR 与大血管卒中相关的风险比 Goldsteinetal Neurology 2007 Dec12epub Goldsteinetal Neurology 2007 Dec12epub 阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险 16 30 29 25 23 出血性亚组 HR 0 70 0 49 1 02 HR 0 81 0 57 1 17 HR 0 85 0 64 1 12 HR 0 87 0 61 1 24 HR 3 24 1 01 10 4 各卒中亚型再发卒中风险的变化 结论 阿托伐他汀80mg 日能够预防卒中再发及其他心血管事件的发生 与基线时缺血性卒中的亚型无关小血管卒中亚组与大血管卒中亚组有着相似的再发卒中和冠心病发生风险 因此 与大血管卒中一样 小血管卒中也需强化预防策略 包括强化他汀治疗 Goldsteinetal Neurology 2007 Dec12epub 支持他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同 ESO2008指南 非心源性栓塞性卒中均推荐他汀治疗 TheEuropeanStrokeOrganisation ESO ExecutiveCommitteeandtheESOWritingCommittee CerebrovascDis2008 25 457 507 支持卒中合并动脉粥样硬化应强化他汀治疗 颈动脉粥样硬化亚组分析 SilesenH AmarencoP HennericiMG etal Submitted 阿托伐他汀能更大幅度降低合并颈动脉狭窄的卒中患者的事件风险 冠心病事件和主要冠脉事件 全部卒中 TIA患者 合并颈动脉狭窄的卒中 TIA患者 33 16 卒中 42 35 P 0 03 P 0 02 P 0 003 P 0 0001 冠心病事件和主要冠脉事件 入选患者 n 1007 4731 近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者 SilesenH AmarencoP HennericiMG etal Submitted 颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜切除术也显著降低 0 1 2 3 4 5 10098969492 阿托伐他汀 n 16 493 安慰剂 n 37 514 随机分组后时间 年 未行颈动脉内膜切除术患者百分比 HR 0 44 95 CI0 24 0 79 P 0 006 RR 56 SilesenH AmarencoP HennericiMG etal Submitted 结论 有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险阿托伐他汀80mg 天可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒中和心血管事件风险 支持卒中合并动脉粥样硬化应强化降脂 获益更多 SilesenH AmarencoP HennericiMG etal Submitted 一项纳入20项研究 23577例患者的荟萃分析证实 他汀可显著降低心房颤动的发生或复发风险 在SPARCL研究事后分析中 与降脂幅度小于50 相比较 应用阿托伐他汀使LDL C水平降幅超过50 的患者 其卒中复发风险显著降低31 LDL C降至 1 8mmol L 70mg dl 与降至 2 6mmol L 100mg dl 相比 卒中再发风险显著降低28 且LDL C降低幅度增大并不增加出血性卒中风险 在此基础上 有理由认为对无已知冠状动脉粥样硬化性心脏病的动脉粥样硬化性缺血性卒中 TIA患者 为达到最佳疗效 合适的靶目标为LDL C下降 50 或LDL C 1 8mmol L 70mg dl 对有动脉粥样硬化证据 LDL C 2 6mmol L 100mg dl 无已知冠状动脉粥样硬化性心脏病的缺血性卒中 TIA患者推荐积极降脂 共识5对于非心源性缺血性卒中 TIA患者 长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中 TIA的复发 类推荐 B级证据 共识6 对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中 TIA 如果LDL C水平 2 6mmol L 建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险 将LDL C降至 2 6mmol L以下 类推荐 B级证据 为达到最佳疗效 合适的靶目标值为LDL C下降 50 或LDL C水平 1 8mmol L 类推荐 B级证据 共识7 服用他汀类药物达到最大治疗剂量LDL C仍无法达标的患者和 或 服用他汀类药物有禁忌时 可以考虑联合或换用胆固醇吸收抑制剂或其他类降脂药物 类推荐 C级证据 中国专家共识 卒中二级预防危险分层及LDL C目标值 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识组 中华内科杂志 2008 47 10 50 极高危 I 极高危 II 高危 2 6mmol L 100mg dl 或降低幅度30 40 新 新 专家共识 卒中的流行病学他汀对卒中一级预防的作用他汀类药物与缺血性卒中 TIA急性期治疗他汀类药物与缺血性卒中 TIA的二级预防他汀安全性 他汀类药物与脑出血 SPARCL研究提示大剂量强化他汀治疗组和对照组相比 颅内出血轻度增加 尽管出血性卒中导致的死亡与安慰剂对照组相比差异无显著性 2012年发表的他汀与颅内出血回顾性队列研究纳入17872例大样本的急性缺血性卒中后接受他汀治疗的研究 平均随访4 2年 结果提示他汀治疗不增加总体人群的颅内出血风险 共识8 长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的 他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险 类推荐 A级证据 针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用 类推荐 B级证据 他汀类药物与新发糖尿病 2010年纳入9万例患者13项各类他汀治疗的随机对照研究的Meta分析 70 表明 他汀类药物治疗可使新发糖尿病相对危险增加9 他汀类药物的肝脏安全性 美国FDA新近的他汀药物的说明书充分肯定其肝脏安全性的同时 撤销了定期监测肝酶的要求 该项更新涉及所有种类的他汀 FDA建议服用他汀期间 应根据临床情况适当进行肝酶监测 治疗期间患者若发生肝脏受损的临床表现时应立即就诊 若在治疗期间出现严重的肝功能损伤且伴有临床症状或出现黄疸 则应停药 若原因不明 则不宜重新开始他汀类药物治疗 共识9 长期服用他汀类药物期间 应结合患者的临床表现监测可能的不良反应 多种药物联合使用时 应注意药物配伍的安全性 如果监测指标持续异常并排除其他影响因素 或出现指标异常相应的临床表现 应及时减药或停药观察 参考 肝酶超过3倍正常上限 肌酶超过5倍正常上限 停药观察 老年人或合并严重脏器功能不全的患者 初始剂量不宜过大 并加强监测 类推荐 B级证据 老年人使用他汀类药物 年龄不应成为高龄老年人 80岁 使用他汀类药物的障碍 应根据高龄老年人的心 脑 血管疾病的危险分层 结合年龄 肝肾功能 伴随疾病