有机磷中毒(整理版本).ppt

急性有机磷农药中毒AcuteOrgan phosphorusPesticidesPoisoning中国药科大学 概述 有机磷农药是目前国内外使用最多的一类广谱高效杀虫剂 品种多 毒性强 杀虫谱广 杀虫方式有触杀 胃毒 熏杀和内吸等 对人畜均较易引起中毒 人体中毒发病率高 占各类农药中毒的首位 死亡率较高 国内平均约10 急救治疗新技术 被卫生部作为 十年百项重大医药卫生成果 向全国推广 有机磷农药的理化性质 大多呈暗棕色有蒜臭味的油状液体 具有脂溶性 挥发性 一般不溶于水而易溶于有机溶剂 对光 热 氧较稳定 遇碱易分解失效 敌百虫遇碱毒性增强 基本化学结构相似 有机磷农药的分类 1 按毒性大小分四类 剧毒类 LD50 10mg 如甲拌磷 3911 内吸磷 1059 对硫磷 1605 等 高毒类 LD5010 100mg kg 如甲基对硫磷 甲胺磷 久效磷 氧化乐果 DDV等 中毒类 LD50100 1000mg kg 如甲基内吸磷 乐果 乙硫磷 敌百虫等 低毒类 LD501000 5000mg kg 如马拉硫磷 氯硫磷 辛硫磷等 2 按化学结构分类 磷酸酯类 如DDV 敌百虫 久效磷 磷胺等 硫代磷酸酯类 如内吸磷 1059 对硫磷 1605 氧化乐果 倍硫磷等 二硫代磷酸酯类 如甲拌磷 3911 乐果 马拉硫磷 谷硫磷等 磷酰胺类 如甲胺磷 甲基环硫磷等 中毒病因 生产中毒 生产过程中防护不周 主要通过呼吸道和皮肤中毒 使用中毒 使用过程污染皮肤或衣服 由皮肤或呼吸道吸入中毒 生活性中毒 自服 误服 他杀 有机磷农药的吸收和代谢 经皮肤 粘膜 呼吸道 消化道迅速吸收分布至全身各组织器官 并与组织蛋白牢固结合 大部分在肝脏氧化和水解 氧化后毒性增加 水解后毒性减低或失去 代谢产物大多数24h内经肾脏排出 少量由肠道排出 部分与各靶组织的胆碱酯酶 ChE 结合形成磷酰化ChE 中毒酶 分解缓慢 有蓄积作用 少部分以原形存于贮存库 缓慢释放再循环重新分配 吸收和代谢示意图 有机磷农药中毒机理 胆碱酯酶抑制作用 有机磷进入体内 磷酰根选择性地与乙酰胆碱酯酶 ChE 结合 形成磷酰化ChE 使ChE失去分解乙酰胆碱 Ach 的活性 导致胆碱能神经的传递递质Ach不能分解 大量堆积 作用于胆碱能受体 AChR 使中枢神经系统和胆碱能神经先过度兴奋后抑制 最终脑功能 呼吸循环功能衰竭而使中毒者死亡 中毒酶 1 胆碱能神经和胆碱能受体的分布 交感和副交感神经节前纤维 N1 AchR 副交感神经节后纤维 M AchR 部分交感神经节后纤维 汗腺分泌和肌肉的血管舒张神经 M AchR 全部运动 骨骼肌 神经 N2 AchR 中枢神经 M AchR N AchR 胆碱能神经 乙酰胆碱 Ach 乙酰胆碱是胆碱能神经的传递递质 2 胆碱能神经元突触传递过程示意图 3 胆碱能受体各亚型在体内的分布及生理效应 4 胆碱酯酶 chE 的分类和作用 5 磷酰化胆碱酯酶 中毒酶 的去向 自动活化 磷酰基自动脱落 恢复活性 老化 磷酰基部分脱落 发生结构改变 不能再复活 重活化 药物促使磷酰基脱落重新恢复活性 中毒酶 自动活化 重活化 复能剂 老化 非胆碱酯酶抑制作用 直接作用于胆碱能受体 直接损害神经元 造成中枢神经细胞死亡 抑制神经毒酯酶 NTE 造成有机磷致迟发性神经病 OPIDP 代谢产物 杂质 溶酶及添加剂的毒性作用 心 肺 肝及中枢神经损害 等 临床表现 毒蕈碱样症状和体征 Muscarine 烟碱样症状和体征 Nicotne 中枢神经系统症状和体征 潜伏期 与农药的品种 剂量 侵入途径及机体的健康状况有关 皮肤中毒约2 6小时 呼吸约30分钟 口服约10余分钟至2小时 1 毒蕈碱样症状 Muscarine 为过多的Ach持续作用于副交感神经和部分交感神经末梢的M chR 而产生的异常兴奋症状 出现最早 表现 腺体分泌增加 平滑肌痉挛收缩 肛门和膀胱括约肌松弛及心血管抑制 眼睛 瞳孔缩小 视力模糊 腺体分泌增加 出汗 流泪 流涎 流涕 呼吸道分泌物增多 口吐白沫 支气管收缩 胸闷 气短 支气管痉挛 呼吸困难胃肠道收缩 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 逼尿肌收缩 尿频 肛门及膀胱括约肌松驰 大小便失禁 心脏抑制 血管扩张 心率减慢 传导阻滞 血压下降 心力衰竭 心脏停搏 1 毒蕈碱样症状 Muscarine 2 烟碱样症状 Nicotne 为过多的Ach持续作用于植物神经节 肾上腺髓质和运动神经的N chR 引起交感神经节 肾上腺髓质和骨骼肌过度兴奋所致 表现 皮肤和面色苍白 心率增快 血压上升 但往往被副交感神经兴奋占优势所掩盖 肌颤 肌无力 肌麻痹 呼吸肌麻痹可致周围性呼吸衰竭 3 中枢神经系统症状 为过多的Ach作用于中枢神经系统的胆碱能受体而产生的作用及直接毒性作用 早期兴奋 头痛 头晕 言语不清 共济失调 烦躁不安 神志恍惚等 晚期抑制 嗜睡 昏迷 抽搐 惊厥 呼吸循环中枢麻痹 抑制 衰竭 死亡 4 呼吸系统 对呼吸系统损害最严重 呼吸衰竭是死亡的主要原因 毒蕈碱样症状 支气管痉挛 呼吸道分泌物积聚 造成通气 换气障碍 烟碱样症状 呼吸肌麻痹 外周性呼吸衰竭 中枢神经系统症状 中枢性呼吸衰竭 5 循环系统 Ach的作用 缺氧 电解质及酸碱平衡失调等因素的影响 可造成中毒性心肌病 使心肌收缩力减弱 冠状动脉供血不足 引起心律失常 心力衰竭 休克等 恶性心律失常 Q T间期延长伴扭转型室速 猝死 实验室检查 全血chE活性减低 全血chE活性可基本反映神经突触处chE活力的状况 其抑制程度与中毒程度呈相对平行关系 诊断有机磷中毒的一项可靠指标 判断中毒程度 指导用药 观察疗效和预后估计的重要参考指标 正常值 80 诊断 接触史典型症状和体征全血chE活力降低 70 阿托品试验性治疗有效鉴别诊断 排除中暑 吗啡 巴比妥类及其它农药中毒 氨基甲酸酯类 拟除虫菊酯类和有机氮类 鉴别诊断 在使用农药季节 特别是夏天 易将夏季常见的疾病或非有机磷农药中毒误诊为有机磷农药中毒 或将机磷农药中毒误诊为急性胃肠炎 食物中毒 中暑 感冒和其他种类农药中毒 故应根据上述有机磷农药中毒诊断的主要依据与其他疾病的特点注意鉴别 有机磷农药中毒与夏季常见病的鉴别要点见表1 表1有机磷农药中毒与夏季常见病的鉴别有机磷农药中毒急性胃肠炎食物中毒中暑病史有接触有机磷农曾暴饮 暴食或吃过腐败受高温影响药史吃过不干净食物变质食物体温多正常稍增高增高多在38 以上皮肤潮湿 多汗多正常重症有脱水重症时多汗瞳孔缩小正常正常正常肌颤多见无无无流涎有无无无呕吐多见多见多见少见腹泻次数少次数多次数多无腹痛较轻较重较重无ChE活性降低正常正常正常 2 有机磷农药中毒与其他农药中毒相鉴别 目前除广泛使用有机磷农药外 还使用氨基甲酸酯类 拟菊酯类 有机氮类和有机硫类等农药 2 1有机磷农药中毒与氨基甲酸酯农药中毒相鉴别氨基甲酸酯类农药是可逆性ChE抑制剂 虽然中毒机理与有机磷农药中毒相似 但不同之处是氨基甲酸酯与ChE结合形成的氨基甲酰化ChE是可逆的 能迅速脱氨基甲酰化而恢复ChE活性 因此 中毒症状持续的时间短 一般不易引起严重中毒 该农药中毒与有机磷农药中毒的主要鉴别要点见表2 表2有机磷农药中毒与氨基甲酸酯农药中毒相鉴别有机磷农药中毒氨基甲酸酯农药中毒农药接触史接触有机磷农药接触氨基甲酸酯农药体表或呕吐物有大蒜臭味无ChE活性降低且恢复慢降低但恢复快病程长短阿托品用量大小复能剂疗效好差毒物分析检出有机磷农药检出氨基甲酸酯农药 2 2有机磷农药中毒与拟菊酯类农药相鉴别拟菊酯类属于神经性毒物 大多数属于低毒或中毒农药 中毒机理尚未完全阐明 实验表明该类农药可使神经细胞通透性增加 钠离子通道 M 闸门关闭延缓 去极化延长 周围神经出现重复的动作电位 肌肉则持续地收缩 并由痉挛到麻痹 临床主要表现为中枢神经系统及消化系统症状 鉴别要点见表3 表3有机磷农药中毒与拟菊酯类农药相鉴别有机磷农药中毒拟菊酯类农药中毒农药接触史接触有机磷农药接触拟菊酯类农药体表或呕吐物有大蒜臭味无瞳孔缩小一般有一般无皮肤潮湿多汗有刺激症状ChE活性降低正常 2 3有机磷农药中毒与有机氮类农药相鉴别有机氮类农药的中毒机理目前尚未完全阐明 现认为杀虫眯能抑制体内的单胺氧化酶 从而使5 羟色胺和去甲肾上腺素蓄积 杀虫眯农药中毒可能与生物胺蓄积有关 主要临床特点为 意识障碍 紫绀 出血性膀胱炎三大症状群 鉴别见表4 表4有机磷农药中毒与杀虫脒中毒相鉴别有机磷农药中毒杀虫脒中毒农药接触史接触有机磷农药接触杀虫脒体表或呕吐物有大蒜臭味无瞳孔缩小一般有无肌颤可见无思睡一般无有紫绀不明显 呼吸困难时明显 明显膀胱刺激症无常有皮肤潮湿多汗常有无ChE活性降低正常 中毒程度 轻度 轻度M样症状和轻度中枢神经症状 全血chE活性在50 70 中度 出现N样症状 全血在ChE活性30 50 重度 上述症状更重 如神志不清或昏迷 抽搐 大汗淋漓 瞳孔极度缩小 大小便失禁 肺水肿 呼吸麻痹 呼衰 血ChE活性 30 急救原则 尽早切断毒源和彻底清除毒物 防止继续中毒 立即注射足量多种抗毒剂 抗胆碱药和胆碱酯酶复能剂 标本兼治 维持呼吸循环功能 保证药物尽快奏效 综合对症 防止并发症 治疗 一 尽早切断毒源和彻底清除毒物 防止继续中毒 脱离毒源 更换衣服 清洗皮肤 洗胃 抢救口服中毒成功及预防复发的重要环节 越早越彻底 预后越好 导泻 硫酸钠或硫酸镁30 60g 禁用油类 胃内注入吸附剂 活性炭10 20g 呼吸 心跳骤停者 立即CPR 二 立即注射足量多种抗毒剂 抗胆碱药和胆碱酯酶复能剂 抗胆碱药 阿托品 复能剂 氯磷定 复方制剂 解磷注射液 1 抗胆碱药的应用 抗胆碱药能与Ach争夺ChR 阻断Ach的作用 对抗和缓解中毒症状 也称胆碱能受体阻滞剂 生理拮抗剂 治标不治本 外周性 阿托品 山莨菪碱 樟柳碱等中枢性 东莨菪碱 苯那辛 开马君等新型抗胆碱药 长效托宁 外周性抗胆碱药 阿托品 该药结构与Ach相似 能阻断Ach对M chR的作用 迅速消除和缓解M 样症状 周围作用较强 中枢作用较弱 具有较弱的抗呼吸中枢抑制作用 不能阻止Ach的积蓄 也不能分解Ach 对N 样症状和ChE复活无作用 尽早合理伍用复能剂和中枢性抗胆碱药 用药原则 早期 足量 反复 尽快达到阿托品化或使M 样症状消失 用法 IM或IV 半衰期1 2h 首次轻度1 3mg 中度3 5mg 重度5 15mg 阿托品化前10 20分重复一次首剂半量 病情好转或阿托品化后 1 2mg小剂量维持 2 6h一次 症状消失或ChE活性60 以上 停药观察 阿托品化指征 瞳孔较前扩大 口干 皮肤干 面红 肺部罗音减少 心率加快 阿托品中毒 瞳孔显著扩大 高热 尿潴留 烦躁不安 言语错乱 幻听幻视 意识障碍 甚至昏迷 抽搐 脑水肿 呼吸循环衰竭 阿托品中毒与阿托品用量不足鉴别阿托品中毒阿托品用量不足体温明显上升正常脉搏明显加快稍快或减慢瞳孔散大正常或缩小神智谵妄狂躁淡漠 昏迷皮肤红而无汗湿冷多汗呼吸道分泌物减少增多膀胱尿潴留尿频四肢肌肉抽搐抓空肌颤停阿托品病情好转病情加重 中枢性抗胆碱药 东莨菪碱 苯那辛 开马君 中枢抗胆碱作用较强 对抗惊厥和呼吸中枢抑制较好 对中枢神经的M ChR N ChR均有明显作用 外周抗胆碱作用较阿托品弱 对N样症状和ChE复活也无作用 常用东莨菪碱0 3 0 9mg 与阿托品配伍时 注意减量 新型抗胆碱药 长效托宁 具有较强的中枢和外周抗胆碱作用 对中枢M ChR N ChR均有明显作用 抗惊厥和呼吸中枢抑制好 对外周M ChR亚型具有选择性 对M2受体无明显作用 无心率增快 且较阿托品强 用法 IM 首次轻度1 2mg 中度2 4mg 重度4 6mg 重复剂量1 2mg 半衰期6 8h 对外周N 样症状和ChE复活也无作用 长效托宁与阿托品比较 药物对M受体亚型的作用中枢作用M1M2M3MN阿托品 长效托宁 注 M1 中枢 M2 心脏 M3 腺体 平滑肌 常用抗胆碱药首次用量 mg 药名轻度中度重度阿托品1 0 3 03 0 5 05 0 15 0东莨菪碱0 3 0 50 5 1 02 0 4 0苯那辛2 0 4 04 0 10 010 0 15 0开马君5 0 10 010 0 20 020 0 40 0苯甲托品1 0 2 52 5 5 05 0 10 0 2 复能剂 重活化剂 的应用 重活化作用 能使未 老化 的磷酰化胆碱酯酶重新恢复活性 是治 本 药 重活化原理 对抗N 症状较好 能迅速抑制肌颤 对肌无力和肌麻痹有一定的直接对抗作用 对M 症状较差 对 老化 的中毒酶复活较困难 故应早期足量配合阿托品应用 尽快达到有效血液浓度 常用复能剂 单肟类 氯磷定 解磷定 黄磷定 酰胺磷定双肟类 双复磷 双解磷 双吡啶双肟 常用肟类复能剂性能比较 药物名称氯磷定解磷定双复磷双解磷分子量172 6264 1359 2446 2含肟量 79 551 980 064 0毒性 鼠LD50VImg kg 116 11179 59129 1072 6 7水中溶解度 505 25 33给药方法IM IVIVIM IVIM IV透过血脑屏障不易不易部分不易半衰期 分钟 61 854 0108 6126 4重活化作用较强弱强强阿托品样作用 副作用轻中中重 重活化剂的选择 各复能剂对中毒酶均有不同程度的重活化作用 作用强度随不同农药而异 首次剂量 g 解磷定氯磷定双复磷双解磷轻度0 6 0 80 5 0 750 125 0 250 125 0 25中度0 8 1 60 75 1 50 25 0 50 25 0 5重度1 6 2 51 5 2 50 5 1 00 5 0 75 给药途径 IM IV 不宜VD 药物半衰期 1 2h 根据病情要重复应用 首剂半量 ChE活性60 以上或症状消失 停药观察 注意 静注过快或量大可引起呼吸抑制 3 解磷注射液及苯克磷注射液 均由两个不同作用特点的抗胆碱药和一个作用较强的复能剂组成 具有抗胆碱药和复能剂的双重作用 标本兼治 解磷每支含阿托品 苯那辛各3mg 氯磷定400mg 苯克磷每支含苯甲托品2mg 开马君8mg 双复磷300mg 使用方便 抗毒作用强 全 快 维持时间长 首次足量应用 轻度1 2 1支 中度1 2支 重度2 3支 半小时重复一次半量 同时伍用复能剂 症状消失或清醒后停用 必要时单用抗胆碱药或复能剂 4 抗毒剂应用原则早期足量联合 各种抗毒剂各有其特点和局限性 重复 毒物在体内存留时间长 24 48h 抗毒剂半衰期短 1 2h 给药途径合理 肌注或静注 不宜VD 根据酶活力停药 症状消失 ChE 60 停药观察 5 联合用药方法 6 治疗新方法 步骤 确诊后 迅速采血查chE活性 立即给予足量抗毒剂 洗胃清洗皮肤 对症综合治疗 30 60min后复查 症状基本消失 血chE50 以上 暂停药观察 如症状未完全消失 chE低于50 再给予首次用药半量 首次给药1 5 2h后 如症状基本消失 血chE50 以上 继续停药观察 如症状重新出现 或chE50 以下 再次给予首次用药半量 并重新彻底洗胃或清洗皮肤 二次给药1h后 症状基本消失 血chE50 以上 停药观察 如仍未达到上述指征 可第三次给首次用药半量 并重新洗胃或清洗皮肤 经治疗2 4h后病情基本缓解 但仍有部分症状未消失 根据情况给予处理 仅有M样症状 肌注阿托品1 2mg 如有肌颤或chE低于50 肌注氯磷定0 5 1 0g chE已老化或治疗2天后ChE仍低于50 时 应酌情给阿托品或长效托宁1 2mg维持阿托品化直至ChE60 以上 症状消失 停药12h以上 再无症状出现 血chE活性保持在60 以上 可以出院 三 维持呼吸循环功能 防治呼衰是抢救成功的关键 保持呼吸道通畅 给氧和正压人工通气 合理使用呼吸兴奋剂 酌情处理呼吸衰竭 维持血压 防止休克 防治心律失常 维持循环功能 心搏停止 常规心肺脑复苏 四 综合对症 防治并发症 保持病人安静和控制惊厥 维持水 电解质与酸碱平衡 防治脑水肿 合理应用血液灌流 酌情输血和换血 保护肝 肾功能 加强护理和防止感染 五 特殊表现及处理 1 中间 肌无力 综合症 IMS 概念 急性中毒经治疗症状缓解后1 4天 突发以呼吸肌 颈屈肌及四肢近端肌肉和颅神经支配的肌肉麻痹或无力为特征的一组综合症 出现在胆碱能危象消失后 迟发性神经病发生之前 表现 意识清楚 抬头无力 胸闷气憋 进行性吸气性呼吸困难 累及颅神经者 吞咽困难 眼睑下垂 眼球活动障碍 声音嘶哑等 发生机制 AchE被抑制 大量Ach持续作用于N2受体 使其失敏 导致神经肌肉传递障碍出现骨骼肌麻痹 原因 复能剂用量不足 农药品种有关 个体差异有关