G-菌感染的研究进展.pptx

G 菌的研究进展及其抗菌药物的优化管理 提高抗感染最佳临床效果的策略 药物 NicolauDPAmJManCare1998 4 10Suppl S525 30 病原菌 宿主 细菌 掌握病原菌 院内感染G 菌占71 依次为大肠 肺克 铜绿和鲍曼不动 G 71 n 31002 G 29 n 12668 大肠杆菌 克雷伯菌属 铜绿假单孢菌 不动杆菌 肠杆菌 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 关注G 菌的耐药 定义 常见多重耐药G 菌 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 细菌 耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌 CRE 如产 型新德里金属 内酰胺酶 NDM 1 或产碳青霉烯酶 KPC 的肠杆菌科细菌 耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌 CR AB 多重耐药 泛耐药铜绿假单胞菌 MDR PDR PA 和多重耐药结核分枝杆菌等 49120 3 3 1 7 45560 11 1 1 8 41630 42 2 17 8 菌株数检出率范围总检出率 泛耐药G 菌株的检出率 泛耐药菌株指的是对第三 四代头孢菌素 酶抑制剂复方制剂 碳青霉烯类 氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株 但对多粘菌素敏感 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 MDR 鲍曼不动杆菌 特点一 鲍曼不动杆菌是最常见的不动杆菌类型 易在医院环境存活 不动杆菌属为G 非发酵菌 鲍曼不动杆菌为最常见的基因型 占90 以上 同时也是最常见的耐药基因型 鲍曼不动杆菌营养需求简单 能在不同温度和PH值条件下生存 且能抵抗各种消毒剂的作用 因此该细菌在医院环境中的存活时间较长 易出现感染的流行 不动杆菌属中90 以上为鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌 1 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 特点二 鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播 1 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 特点三 鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植 呼吸道定植 皮肤定植 伤口定植 胃肠道定植 正常菌群在宿主细胞上定居 生长和繁殖的现象称为定植鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道 皮肤 胃肠道和伤口等部位定植 3 NaturePublishingGroup NaturereviewsMicrobiology 2007 5 939 951 多重耐药铜绿假单胞菌 指对下列5类抗菌药物中3类及以上耐药的菌株 包括头孢菌素类 如头孢他啶或头孢吡肟 碳青霉烯类 如亚胺培南 含有 内酰胺类抑制剂的复合制剂 如头孢哌酮舒巴坦 喹诺酮类 如环丙沙星 氨基糖苷类 如阿米卡星 MDR 铜绿假单胞菌 流行病学 铜绿假单胞菌广泛分布于周围环境及正常人的皮肤 呼吸道和消化道等部位 是医院感染最常见的条件致病菌 适宜在潮湿环境中生长 氧气湿化瓶 沐浴头 牙科治疗台水系统等常有铜绿假单胞菌的污染 常为造成医院内感染暴发的主要原因 卫生部2010年细菌耐药结果显示 铜绿假单胞菌分离率为16 7 仅次于大肠埃希菌 在革兰氏阴性菌中排第2位 近年来 由于 内酰胺类抗菌药物 免疫抑制剂 肿瘤化疗等药物的广泛使用以及各种侵入性操作的增多 该菌引起的医院感染日益突出 CAP HAP COPD MDR PA 最近住院史 抗菌药物频繁治疗史 过去1年中使用过4个疗程的抗菌药物 严重COPD恶化 级COPD 以前急性加重期分离到铜绿假单胞菌 或稳定期有铜绿假单胞菌定植 感染铜绿假单胞菌的危险因素 产ESBLs肠杆菌科细菌 肠杆菌科 多数为条件致病菌 少数为致病菌 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 是指能水解第三代头孢菌素的 内酰胺酶 主要由广谱 内酰胺酶某些氨基酸位点发生突变而来 主要在大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌发现 也可见于肠杆菌属 枸橼柠檬酸菌属 变形杆菌属 沙雷菌属等其他肠杆菌科细菌 不动杆菌和铜绿假单胞菌等非发酵菌也可产ESBLs 493321 7 70 8 41 4 799233 3 78 5 56 5 6930 33 3 16 0 菌株数检出率范围总检出率 产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 2009年ESBLs的检出率 产ESBLs菌株流行的原因 ESBLs是由质粒介导 在一定条件 范围内细菌可将耐药质粒传递其它细菌 药物的选择性压力导致ESBLs菌株不断增加 医护人员通过手或使用器械传播 患者之间传播 正常人携带也是造成ESBLs传播和感染的重要因素 防控措施 1 加强检测 实验室检测有助于明确产ESBLs细菌感染 便于采取消毒隔离措施 住院患者中常规监测产ESBLs细菌定植 可能有助于产ESBLs肠杆菌科的预防科和管理 2 合理使用抗菌药物 特别第三代头孢菌素经验性用药可导致更多产生ESBLs细菌的出现 3 隔离 消毒 手卫生等 细菌耐药已成为全球关注的焦点17 19 美国 2015 03已实施抵抗耐药细菌威胁计划18 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因17 17 RiceLB JInfectDis 2008Apr15 197 8 1079 81 18 USA NationalActionPlanforCombatingAntibiotic ResistantBacteria 2015 03 19 WHO 2014年全球耐药报告 http WHO 近三十年以来 无主要新型抗生素上市19 抗生素耐药性是 当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一 尽一切力量确保抗生素的有效性 奥巴马 G 菌是导致HAP VAP和HCAP的常见致病菌肺部感染的G 耐药菌以铜绿假单胞菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯氏菌和不动杆菌属为主 肺部感染的主要耐药菌12 20 23 24 12 AmericanThoracicSociety etal AmJRespirCritCareMed 2005Feb15 171 4 388 416 20 TedjaR etal AmJInfectControl 2014May 42 5 542 5 23 JeanSS etal ExpertOpinPharmacother 2011Oct 12 14 2145 8 24 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2014 14 5 365 74 在G 菌中的检出率 产ESBL肠杆菌 不动杆菌属 铜绿假单胞菌是肺部感染感染的主要G 耐药菌 数据来自2013年CHINET耐药监测结果 既往抗菌治疗 尤其是头孢菌素和青霉素治疗 医院获得性感染住院时间 14天入住ICU插管 包括胃造口术 经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气 25 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 26 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素25 26 鲍曼不动杆菌定植住院时间延长 达15天 入住ICU插管 包括经鼻胃管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 尤其接受2种以上药物治疗的患者 重症感染 APACHE 评分达24分 27 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 28 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素27 28 粒细胞缺乏 粒细胞计数20天 插管 包括经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 化疗和皮质激素治疗 29 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素29 MDRG 菌感染高危因素汇总25 29 患者存在以下高危因素 住院时间 5天 入住ICU 既往接受抗菌治疗 90天内 置管 机械通气 了解不同MDR致病菌感染的高危因素 有助于MDR感染肺炎患者的识别 为经验性治疗提供依据 27 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 28 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 29 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 25 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 26 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 充分了解宿主的状况 评估宿主易感性 实足年龄及生理年龄存在合并症 如营养不良 糖尿病 肝 肾功能不全 伴随疾病 如HIV 移植 风湿性疾病 内科 外科手段干预 如血液制品 药物 近期手术 插管 改变药物的处理 高动态清除率 分布容积 肾功能不全 如CRRT NicolauDPAmJManCare1998 4 10Suppl S525 30 充分了解抗菌药物的生物特性 药物 NicolauDPAmJManCare1998 4 10Suppl S525 30 合理抗生素使用的方法 3RRightTimeRightAntibioticsRightPatients 2DDosageDuration 2MMaximalclinicaloutcomeMinimalcollateraldamage AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416CurrentOpinioninInfectiousDiseases2011 24 suppl1 S21 S31 开始抗生素治疗的指征和最佳时机 JulienTextorisetal ExpertRev AntiInfect Ther 9 1 97 109 2011 开始恰当抗感染治疗时间 2154例开始恰当抗感染治疗时间是生存率的预测指标第一小时内开始恰当抗感染治疗的生存率79 9 随后的6小时内 每延误1小时 生存率平均减少7 6 只有50 的病人在最初6小时内接受了恰当治疗 CritCareMed 2006 34 1589 96 SurvivalfractionCumulativeeffectiveantimicrobialinitiation Fractionoftotalpatients Timefromhypotensiononset hrs 0 0 49 0 5 99 2 2 99 1 1 99 3 3 99 4 4 99 5 5 99 6 8 99 9 11 99 12 23 99 24 35 99 36 Oddsratioofdeath Timefromhypotensiononset hrs 2 2 99 1 1 99 3 3 99 4 4 99 5 5 99 6 8 99 9 11 99 12 23 99 24 35 99 36 100 10 1 抗菌药物的组织分布 组织药物浓度是决定感染治疗成功的关键 肺泡上皮细胞 毛细血管壁 肺泡 毛细血管屏障的结构图 肺泡上皮细胞间连接致密 是抗生素进入肺部组织的主要屏障 肺泡 毛细血管屏障的存在 可显著降低水溶性抗生素 如 内酰胺类 在肺部的浓度 43 MartauLldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220 44 TuLienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素 肺泡上皮细胞连接紧密 可影响抗生素在细胞间的被动扩散 抗生素必须通过血 肺泡屏障才能够到达肺部组织 抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素 感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症 感染部位的pH值 抗生素的极性和扩散性 脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜 水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难 蛋白连接的程度 仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡 蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度 43 MartauLldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220 44 TuLienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 特性和影响因素 按照理化溶解特性抗生素的分类 43 MartauLldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220 44 TuLienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 水溶性抗生素 脂溶性抗生素 优先分布血管内和间隙体液中 不能够通过脂质细胞膜 细胞内不能通过渗透到达有效的浓度 不能杀灭细胞内的病原菌 ELF 血浆浓度比率 1水溶抗生素的分布容积 Vd 等于细胞外水 通常分布于0 1L kg 0 3L kg 80 90 以原型从肾脏排除 能够通过脂质细胞膜 分布细胞内和进入脂肪组织 可杀灭细胞内的病原菌 ELF 血浆浓度比率 1脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量 脂肪组织的量通常与总体重成比例 有较大的Vd值 主要在肝脏代谢 常见的水溶性和脂溶性抗生素45 45 CritCareMed2009 37 3 840 51 美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中的浓度如何 美罗培南在肺部组织达峰速度快 浓度高 46 TomaselliF etal AntimicrobAgentsChemother 2004Jun 48 6 2228 32 亚胺培南肺部组织浓度 最高为2 1mg L左右 亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时 平均渗透率约为20 47 MuLler SerieysC etal JAntimicrobChemother 1987Oct 20 4 618 9 时间 h MDR感染的治疗 ATS指南 MDR感染风险是调整抗菌治疗方案的关键30 30 ATS AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 HAP经验性抗生素治疗 是否存在MDR致病菌感染风险 是决定起始经验性治疗方案的关键 头孢菌素治疗MDR致病菌 尤其是产ESBL致病菌感染存在争议 头孢菌素类对产ESBL菌株的敏感性低 因此 不作为MDR肺部感染治疗的首选 31 吴娜 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 1 31 35 酶抑制剂复合剂 L LIs 作为MDR肺炎一线治疗用药存在局限性 32 ReubenRetal ClinInfectiousDis 2006 42 S164 33 VardakasK etal JAntimicrobChemother 2012Dec 67 12 2793 803 34 HarrisPN etal LancetInfectDis 2015Apr 15 4 475 85 体外敏感性优于三代头孢菌素对产ESBL致病菌感染疗效有一定作用 L LIs针对产ESBL菌的抗菌研究过少 且大都来自于外尿道感染的研究 高质量的研究资料更少无明确的头对头关于 L LIs与碳青霉烯的随机研究标准给药剂量下 达标浓度维持差 且MIC较高 且存在一定的接种效应哌拉西林 他唑巴坦钠4 5gq8h给药后肺组织浓度 未能超过许多常见病原菌的MIC值产ESBL菌 尤其是肺炎克雷伯菌 对 L LIs的耐药性在增加 酶抑制剂复合制剂 L LIs 针对 明确 致病菌治疗碳青霉烯vs L LIs患者死亡率33 33 VardakasK etal JAntimicrobChemother 2012Dec 67 12 2793 803 碳青霉烯的死亡率更低 33 VardakasK etal JAntimicrobChemother 2012Dec 67 12 2793 803 针对 经验性 致病菌治疗碳青霉烯vs L LIs患者死亡率33 碳青霉烯的死亡率更低 35 NicasioAM etal Pharmacotherapy 2008Feb 2