从2014ASA指南更新看抗血小板治疗进展

1,从2014年AHA/ASA指南更新看卒中/TIA抗血小板治疗的最新进展,孟 瑶负责产品：波立维负责医院：市中心医院/中医附一/脑科医院毕业学校：南昌大学专 业 ：药学手机号码箱:18711023591139.com,目录,2017/12/10,TIA/轻型卒中,什么是TIA,TIA是脑或视网膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暂性神经功能缺损，症状持续不超过30分钟，且没有急性梗死的证据（DWI等影像诊断）,轻型卒中的定义,1970,1955,The Journal of Gerontology杂志首次提出，无完整定义1,Perdue等提出轻型卒中概念：对应于腔隙性脑梗死病理的临床诊断，表现为轻微稳定的神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复1,Fischer等证实两种最适定义2：1.基线NIHSS为0-1分，其中意识评分为0分；2.基线NIHSS3,2010,不同研究提出不同定义3-4：mRS2；NIHSS 4,2011-2012,2013,CHANCE研究对轻型卒中的纳入标准5：NIHSS 3POINT研究对轻型卒中的纳入标准6：NIHSS 3,轻型卒中定义演变史,1.董强等.中国临床神经科学.2010;18(5)：526-529 2.Fischer U, et al. Stroke. 2010;41(4):661-63.Crespi V, et al. Neurol Sci. 2012 Nov 4. DOI 10.1007/s10072-012-1205-8 4. Breuer L, et al. Cerebrovasc Dis 2011;32:1771855. Wang YJ, et al. Am Heart J 2010;160:380-386 6. ,轻型卒中：症状轻微、非致残性尚无统一定义，但以NIHSS3为主要标准,轻型卒中占1/3缺血性脑血管病比例,Wang YJ. Presented on 2013 ISC,中国国家卒中登记(CNSR)数据：纳入11384例急性缺血性脑血管病患者，轻型卒中定义为NIHSS3,在中国，每3个缺血性脑血管病患者中，就有1人是轻型卒中,轻型卒中因“非致残性”，往往被忽视,35%,45%,35%TIA患者在发病后24h就诊,45%轻型卒中患者在发病后24h就诊,Wang L, et al. Neurol Res. 2013;35(5):517-21,来自中国国家卒中登记(CNSR)数据，纳入全国132家医院发病14天内的1204例TIA和6263例轻型卒中患者,2017/12/10,区别与联系,缺血性卒中/TIA,无组织学损害TIA,大卒中，完全性脑梗死(NIHSS3分),小卒中，NIHSS3分,有组织学损害梗死（病理）,程度,非致残性,TIA短暂性脑缺血发作,2014年5月1日，AHA/ASA新版卒中/TIA二级预防指南颁布,2006年AHA/ASA卒中二级预防指南1,2008年AHA/ASA卒中二级预防指南更新2,2011年AHA/ASA卒中二级预防指南3,2014年AHA/ASA卒中二级预防指南4,2003年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南5,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947,2005年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南更新6,2013年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南8,2007年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南7,一直以来，抗血小板治疗都是AHA/ASA卒中/TIA二级预防和早期治疗指南中不可或缺的一部分,2014年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期抗血小板治疗进行推荐，体现对全程二级预防的重视,急性期,长期,早期治疗指南5,6,7,8,二级预防指南1,2,3,缺血性卒中/TIA患者,急性期,长期,2014年二级预防指南4,缺血性卒中/TIA患者,首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 5. Stroke. 2003;34:1056 1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947,卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新,轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林 + 氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（b类，B级）,AHA/ASA 指南对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁,2014 二级预防指南5,Stroke. 2003;34:1056 1083; 2. Stroke. 2005;36:916-921; 3. Stroke. 2007;38:1655-1711; 4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,在2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？,指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐,MATCH研究1,SPS3研究4,FASTER研究3,CHANCE研究5,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2007,2004,2012,2013,CHARISMA研究2,长期二级预防研究,急性期研究,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究,MATCH 、CHARISMA和SPS3研究均提示：主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高,1.Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:817-25,主要终点事件：MATCH缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究再发卒中,然而，MATCH研究发现起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益,Lancet 2004; 364: 331337,一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs. 氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）无显著性差异，但大出血风险显著增加。,CHARISMA研究也提示：在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势,一项随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年内）或有症状的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林主要终点事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。,J Am Coll Cardiol 2007;49:19828,Lancet Neurol 2007;6:961969,FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者在症状发生24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可能获益,3.8%,90天卒中再发风险,一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。,P=0.19,FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。,CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据,迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2013年全球瞩目的CHANCE研究纳入ABCD24中高危TIA和轻型卒中患者,关键纳入标准：年龄 40 岁;以下两类患者:轻型卒中(NIHSS3)高危TIA(ABCD2评分 4)能在发病24小时内给药签署知情同意,Wang Y, et al. New Engl J Med. 2013, 369:11-19.,CHANCE研究设计,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,CHANCE研究的给药方案,该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）,主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷（波立维）+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷（波立维）+阿司匹林vs. 单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡,次要终点: 3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,3个月发生率,P0.001,CHANCE研究提示：轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高； 无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高!,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内,Neurology 2005; 64: 817-20.,CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,*GUSTO定义的出血,CHANCE研究的双抗治疗组事件发生率更低，且未增加出血风险； MARCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗组主要终点事件无差异，出血风险却显著增加？,Why?,MATCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析,MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. N Engl J Med 2012;367:817-25 4. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,CHANCE研究是2014 AHA/ASA 指南中引用唯一双抗治疗取得阳性结果的研究,MATCH研究1,SPS3研究4,FASTER研究3,CHACNCE研究5,Lancet 2004; 364: 331337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2007,2004,2012,2013,CHARISMA研究2,长期二级预防研究,急性期研究,阴性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究,提前终止*,*：趋向阳性的结果,所以，CHANCE研究是2014 AHA/ASA对轻型卒中/TIA患者急性期治疗推荐更新的重要依据,/xinwen/2014-05/15/content_2679924.htm,卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新,AHA/ASA 指南对于长期抗血小板治疗的推荐变迁,阿司匹林 50-325mg/d（I 类；A级）、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫 200mg Bid（I 类；B级）,氯吡格雷75mg/d 是卒中二级预防替代阿司匹林或阿司匹林+缓释双嘧达莫的合理选择（a类；B级）,2014 二级预防指南4,* ：2006、2008年的二级预防指南对阿司匹林+缓释双嘧达莫及氯吡格雷无剂量推荐；2006、2008、2010对各药物的推荐级别略有不同。,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647