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中药经皮给药制剂制备技术 一 概念 经皮给药系统 transdermaldrugdeliverysystem TDDS 又称为经皮治疗系统 transdermaltherapeuticsystem TTS 指药物以一定的速率通过皮肤发挥全身作用的一类控释制剂 二 特点 1 可避免药物受胃肠道生理因素的影响 以及药物对胃肠道的刺激 还能避免肝脏的首过效应 减少用药的个体差异 2 给药后能在较长时间内维持恒定 可控的血药浓度 减少了给药次数 3 使用方便 可以随时去除给药系统 终止给药 TTS TTS 三 发展 中药的外治法 内经 1981年东莨菪碱透皮吸收贴剂问世 经皮给药系统作为新型透皮吸收制剂成为制剂技术的研究热点 四 经皮吸收 作用机制 皮肤的结构与生理 TTS 表皮 真皮 主要障碍无吸收 吸收很快 皮下组织 脂溶性药物的贮库 皮肤附属器 TTS 皮肤的结构 四 经皮吸收 作用机制 经皮吸收途径 TTS 表皮吸收 主要途径 皮肤附属器吸收 对一些离子型药物及水溶性的大分子重要 四 经皮吸收 作用机制 影响经皮吸收的因素皮肤因素药物制剂因素其他影响因素药物在皮肤内的扩散动力学 TTS 五 促进药物经皮吸收的方法与技术 药剂学方法物理学方法化学方法 结构改造 TTS 经皮吸收促进剂 制剂技术 关键 促进药物对皮肤的渗透 六 经皮给药制剂的组成及制备 1 经皮给药系统的类型储库型与骨架型经皮给药系统 TTS 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 基质组成材料均质膜乙烯 醋酸乙烯共聚物 EVA 控释膜材料微孔膜聚丙烯骨架材料聚硅氧烷 聚乙烯醇 醋酸纤维素 聚氨酯等 压敏胶常用有聚异丁烯类 丙烯酸酯类 硅橡胶三类 根据药物性质 在压敏胶基质中的溶解度 分散系数及渗透系数选择合适的压敏胶 背衬材料与保护膜聚氯乙稀 聚丙烯 铝箔等 背衬膜多用其复合膜 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 制备制备工艺过程中涉及涂布 充填 浇铸 层合 干燥等步骤 涂膜复合工艺 充填热合工艺 骨架粘合工艺 方法 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 涂膜复合工艺 是将药物分散在高分子材料 如压敏胶溶液中 涂布于背衬膜 加热烘干 使溶剂挥发 可进行第二层膜或多层膜的涂布 盖上保护膜 即可 也可制成含药的高分子材料膜 与各层膜黏合而成 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 充填热合工艺 是在定形机械中 在背衬膜和控释膜之间定量填充药物储库材料 热合封闭 覆盖上涂有胶黏剂层的保护膜而成 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 骨架粘合工艺 是在骨架材料溶液中加入药物 浇铸冷却成型 经切割 粘帖于背衬膜上 加上保护膜而成 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 凝胶膏剂 巴布剂 定义凝胶膏剂是指药材提取物 药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于布上制成的外用制剂 组成背衬层 膏体层和保护膜 基质粘合剂 保湿剂 填充剂 六 经皮给药制剂的组成及制备 TTS 黏合剂 是凝胶膏剂产生黏性的主要物质 常用聚丙烯酸钠 羧甲基纤维素钠 聚乙烯醇 聚乙烯吡咯烷酮等 保湿剂 甘油 聚乙二醇 山梨醇 丙二醇等 填充剂 用量一般为基质的20 微粉硅胶 碳酸钙 高岭土 二氧化肽 氧化锌等 六 经皮给药制剂的组成及制备 五 制备 TTS 研究内容中药凝胶膏剂的研究包括基质配方 工艺条件 有效成分的渗透 制剂的药效学 质量标准等方面 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 体外实验 实验装置 皮肤的选择及处理 接受液的选择温度控制 体内实验分析体液或体外残留量 测定体液药物浓度 HPLC GC同位素标记 方法 八 经皮吸收制剂的质量评价 1 体外质量评价制剂通则粘性 粘附力 内聚粘力 快粘力 体外释放度体外经皮渗透实验2 体内质量评价 TTS 九 中药经皮给药制剂研究 一 1 中药有效成分TTS的开发苦参总碱 青藤碱 青蒿琥酯等药物成分开发为透皮贴剂 例 青藤碱贴片对青藤碱TTS透皮吸收试验方法 制剂处方 工艺 经皮渗透行为等进行了相关研究 TTS 表20 2不同结构的青藤碱TTS制剂经皮渗透行为的比较 青藤碱贴片 九 中药经皮给药制剂研究 二 2 中药复方TTS的开发例 复方骨质增生贴剂 TTS TTS 九 中药经皮给药制剂研究 三 3 中药经皮作用与穴位作用中药穴位敷贴疗法是中医学的重要组成部分 临床观察提示穴位外敷具有特殊的药物穴位效应 TTS 完 完 四 经皮吸收 作用机制 一 TTS 表皮吸收 药物透过角质层和活性表皮进入真皮 被毛细血管吸收进入体循环的过程 四 经皮吸收 作用机制 一 TTS 表皮吸收 在表皮吸收途径中 富含类脂的角质层是主要的屏障 由于角质层细胞扩散阻力大 药物分子主要由细胞间扩散通过角质层 角质层细胞间是类脂双分子层形成的多层脂质双分子层 类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区 而类脂分子与烃链部分形成疏水区 极性药物经角质层细胞间的亲水区渗透 非极性药物经疏水区渗透 back 八 经皮吸收制剂的质量评价 一 1 体外释放度的测定方法 浆碟法 柱筒法 往复柱筒法 美国药典 TTS go 八 经皮吸收制剂的质量评价 二 2 体外释放度的评价 TTS 释放度检查评判结果 go J透皮速率Km r Dm和Ka m Da分别为药物在控释膜与储库介质之间和压敏胶与控释膜之间的分配系数和扩散系数 TTS 八 经皮吸收制剂的质量评价 三 3 药物的释放 具限速膜的储库型经皮给药系统的释放 骨架型经皮给药系统的释放 A 每个单位体积的含药总量Cs DV 药物在骨架中的饱和浓度与扩散系数T 为释放时间M 药物的释放量 back 八 经皮吸收制剂的质量评价 四 体内质量评价体内评价主要是生物利用度的测定 通常是对受试者的血液或尿液进行分析 TTS 尿药法 血药法 back 皮肤因素 TTS 1 皮肤病变皮肤病变常伴随着角质层缺陷 使药物易于穿透 吸收有所增加 一般溃疡皮肤对许多药物的渗透性为正常皮肤的3 5倍 许多化学试剂能显著改变皮肤的屏障性质 破坏角质层的结构 可用作渗透促进剂促进药物的吸收 如二甲基亚砜 DMSO 二甲基甲酰胺 DMF 二甲基乙酰胺 DMA 等 皮肤因素 TTS 2 皮肤水化皮肤的角质层能吸水使皮肤水化 水分含量可从正常值10 25 增加到50 70 引起角质层细胞彭胀 使结构变的疏松 细胞间隙的含水量增加 皮肤的渗透性变大 促进皮肤水化的方法 用药部位覆盖敷料 或使用具有密封作用的基质 凡士林 脂肪及油等 中医外治法中采用熏洗法也可使皮肤湿润 增加水化作用 皮肤因素 TTS 3 皮肤温度皮肤温度增加 血管扩张 血流量增加 吸收也增加 皮肤温度上升10 其穿透性可提高1 4 3 0倍 4 皮肤代谢酶 微生物能代谢通过皮肤的药物 使其发生失活 激活或与组织成分反应 前体药物的设计 5 皮肤部位不同部位的皮肤渗透性的大小一般为 阴囊 耳后 腋窝 头皮 手臂 腿部 胸部 TTS 皮肤因素 皮肤因素 TTS 皮肤因素 TTS 6 种属差异动物种属不同 则吸收存在差异 小猪和猴子与人相似 7 其他年龄 性别不同 则皮肤的结构 生理条件不同 渗透 吸收能力也存在差异 如婴儿皮肤的渗透性较大 老年人则差 back TTS 药物制剂因素 药物因素 溶解特性 分子量 脂溶性 水溶性 大则穿透慢 小好 剂型因素 脂溶性 水溶性 脂溶性 水溶性 软 硬膏剂 霜剂 粉水剂 制剂形式乳剂型 动物油脂 植物油 烃类 基质 back 应用面积应用次数贴敷 涂抹时间长短 TTS 其他影响因素 back 与药物吸收的量成正比 体内扩散动力学 TTS 被动扩散过程 常用Fick扩散定律来描述 J透皮速率D扩散系数K分配系数 C皮肤两侧的浓度差h皮肤厚度Dk h称作渗透系数P P C go 体内扩散动力学 TTS 皮肤总的扩散阻力RT为每层组织扩散阻力之和 脚注SC E和D分别是角质层 活性表皮和真皮 表皮途径 附属器途径 F为渗透途径的面积分数 脚注SC vt和f分别表示角质层 活性组织与附属器途径 back 药剂学方法 经皮吸收促进剂 TTS 1 经皮吸收促进剂应具备的条件 易铺展 无药理作用 无毒 无刺激性及无过敏反应 与皮肤有较好的相容性 起效快 去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 理化性质与药物及基质无配伍禁忌 无色 无臭 go 药剂学方法 2 经皮吸收促进剂的作用机制 破坏高度有序排列的皮肤角质层结构 增加角质细胞间脂质的流动性 与角质层细胞蛋白作用 促进皮肤水化 脱脂 减小皮肤的渗透阻力 增加药物 共渗透促进剂 共溶剂分配进入角质层 TTS go 药剂学方法 3 经皮吸收促进剂种类 TTS 月桂氮卓酮及其同系物在制剂中应用广泛 国外的商品名Azone 醇类有机溶剂类酯类 醋酸乙酯 亚砜类 DMSO DCMS 有机酸及其酯常用的有油酸 Oleicacid OA 吡咯酮类 go 药剂学方法 3 经皮吸收促进剂种类 TTS 表面活性剂促渗效果 阴离子型 阳离子型 非离子型萜类及促进透皮吸收的中药多是天然物质 为挥发油的组分 薄荷醇 冰片 有研究发现氮酮和冰片均能明显促进雷公藤涂膜剂中有效成分的透皮吸收 二者合用还能产生协同作用 复合促透剂 back 制剂技术 1 制备脂质体脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间制成的超微型球状载体制剂 TTS 与细胞膜结构相似 与角质层亲和力强 易于穿透皮肤角质层 促进药物的经皮渗透 go 制剂技术 2 制备磷脂复合物将天然活性成分与磷脂在一定条件下复合 得到天然活性成分磷脂复合物 具有较强的亲脂性 试验证实 药理作用更强 3 其它 环糊精包合 制备微乳等方法 TTS back 物理学方法 1 离子导入概念离子导入 Iontophoresis 是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程 机制电场力的作用 电渗流作用 电流诱导引起皮肤渗透性增加 组成离子导入仪 电极 药物贮库等 影响因素电学因素 药物因素应用尤适于难以穿透皮肤的大分子多肽类药物和离子型药物的透皮给药 由半枝莲 益母草等组成的前列舒合剂离子透皮导入的实验研究中 结合益母草碱在处方中的作用 提示治疗时应考虑使用正离子导入 TTS back 2 电致孔电致孔法 Electroporation 是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时的 可逆的亲水性孔道而增加细胞及细胞膜的渗透性的过程 3 超声导入超声导入法 Phonophoresis或Sonophoresis 即超声波法 是指药物分子在超声波的空化等作用下 引起皮肤结构发生改变而增加药物透皮或进入软组织的过程 可用于生物大分子多肽类药物的导入 物理学方法 TTS 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 单室扩散池 二室扩散池 流通扩散池 实验装置 go 透皮扩散实验仪 back 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 动物皮肤用于经皮渗透研究的动物有小鼠 裸鼠 豚鼠 大鼠 兔 狗 猪 猩猩 猴 蛇等 合成膜纤维素膜 硅橡胶膜 聚氨脂膜等 主要用于研究药物的理化性质 介质的PH值 药物与辅料的相互作用等对渗透的影响 1 皮肤的选择 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 组织工程化皮肤以人表皮细胞或成纤细胞培养制成用于药物经皮吸收研究的组织工程化皮肤 它含角质层 活性表皮 真皮 不含皮肤附属器 血管组织等结构 具有与人体皮肤功能结构相似 使用方便 变异小 来源不困难的优点 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 2 皮肤的处理 1 脱毛 2 特殊处理动物皮肤如很薄 如无毛小鼠 可以用全皮进行试验 但当皮肤较厚时 由于在离体条件下毛细血管失去作用 真皮成为扩散屏障 非极性药物难以穿透 因而可以在试验时采用去真皮的皮肤 此外 有时研究物物在皮肤各层组织中的渗透性 也需将表皮与真皮分离 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 2 皮肤的处理 2 特殊处理热分离 可用于分离真皮与表皮 不同动物表皮的分离 受热时间可有不同 此法不适用于有毛皮肤 以免毛发留在真皮上 造成表皮出现孔隙 七 经皮给药制剂中药物的渗透试验研究 TTS 2 皮肤的处理 2 特殊处理化学分离 利用化学试剂 如胰朊酶 氢氧化钠 甲酸 溴