组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响

组织学类型与晚期NSCLC治疗决策,ALI-3-20140611-403,主要内容,组织学分类及其重要性的演变组织学类型与晚期NSCLC治疗决策,小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC*)在过去20年中，晚期NSCLC治疗的重大进展是含铂双药作为主要的化疗方案,既往临床上将肺癌分为,JOEL W. NEAL The Oncologist 2010;15:35.,* NSCLC定义：不含有小细胞成分的所有肺部恶性上皮肿瘤,ECOG 1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响，其中健择的PFS最长,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,NSCLC中存在明显的组织学异质性,NSCLC组织学亚型鳞状细胞癌：通常为中央型肺癌，起源于支气管上皮细胞腺癌：具有腺性分化，可分为腺泡样、乳头状、BAC和分泌粘蛋白的实体腺癌，起源于肺泡、支气管、或细支气管上皮细胞腺鳞癌大细胞癌：无鳞状或腺性分化的证据,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,鳞状细胞癌,是起源于支气管上皮细胞，以细胞角化和/或间桥为特征的恶性肿瘤；这些特征在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30绝大多数与吸烟密切相关,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的 类型约占40-50,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,NSCLC中腺癌所占比例最大,对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50%的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,大细胞癌,是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化占肺癌的比例为5%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,组织学类型是否对晚期NSCLC治疗产生影响？,2007年前组织学类型的预测和预后价值,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,当时组织学类型的预测和预后价值还未确定,研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视,多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验,ESMO 2010-Ellis PM, 392p,组织学类型对于晚期NSCLC的个体化治疗至关重要,阐述了对晚期NSCLC不同组织学类型的治疗方法指出组织学类型对个体化治疗的重要意义,N.Joel.W. et al , The Oncologist 2010;15:35,主要内容,组织学分类及其重要性的演变组织学类型与晚期NSCLC治疗决策组织学类型能预测力比泰治疗的疗效组织学类型可以提示某些药物治疗的安全性组织学类型提示不同的分子事件,1. 明确组织学类型：预测力比泰治疗的疗效,非鳞癌：力比泰/顺铂 vs. 健择/顺铂,鳞癌：力比泰/顺铂 vs. 健择/顺铂,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMEI研究：力比泰二线治疗,对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI回顾性组织学亚组分析显示：力比泰对非鳞癌患者的疗效更好,力比泰组较多西紫杉醇组显著延长非鳞癌患者生存期 1.3 月,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,组织学类型与疗效之间的交互检验存在统计学差异(p1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,JMDB前瞻的非鳞癌亚组分析首次验证：力比泰/顺铂治疗非鳞癌的OS更好,优效性检验 P=0.005,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMEN研究：力比泰换药维持治疗,对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,样本量600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,JMEN前瞻性的非鳞癌亚组分析进一步确认了力比泰对非鳞癌患者的治疗优势,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,力比泰,安慰剂,三大临床试验共同证明力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,处危险患者力比泰 + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0安慰剂 + BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0,自随机之日起的时间(月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Log-rank P = 0.0195未校正HR: 0.78 (0.640.96),Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902,PARAMOUNT：再次确认了力比泰治疗非鳞癌的疗效优势,PARAMOUNT：非鳞癌各亚组均可从力比泰继续维持治疗中获益,力比泰更好,安慰剂更好,Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902,所有随机患者 (N=539)IV期 (n=490)IIIB期 (n=49)诱导治疗后为完全缓解/部分缓解 (n=234)诱导治疗后为疾病稳定 (n=285)随机前 ECOG PS 1 (n=363)随机前 ECOG PS 0 (n=173)不吸烟 (n=117)吸烟 )n=418)男性 (n=313)女性 (n=226)年龄70岁 (n=92)年龄65岁 (n=189(其他组织学类型 (n=32)大细胞癌 (n=36)腺癌 (n=471,力比泰治疗晚期NSCLC非鳞癌的优势得到最终确认,NSCLC组织学类型与疗效之间存在显著的交互作用力比泰对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案PARAMOUNT研究显示力比泰继续维持治疗为非鳞癌患者带来更大的生存获益非鳞癌始终是力比泰的疗效预测因素,与晚期NSCLC鳞癌治疗相关的药物,FDA：美国食品药品管理局；EMEA：欧洲药监局； ESCAPE：索拉非尼、卡铂和紫杉醇疗效评估；DSMC：数据安全和监察委员会,Langer CJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5311-5320.,2. 明确组织学类型：提示某些药物治疗的安全性,贝伐单抗禁用于鳞癌,化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,索拉非尼禁用于鳞癌,索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞癌,非鳞癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,目前NSCLC治疗是以组织学类型为依据的时代,2014 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型,2011年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐,病理学推荐9：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐只要有可能，就将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌,强推荐、中级质量证据,小组织活检及细胞学检查中的腺癌,区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如EGFR突变）,区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如力比泰或含贝伐珠单抗的化疗方案）,对NSCLC进行进一步分类,促使,当符合2004年WHO分类的具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断,对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准,仅基于光镜或光镜加特殊染色检查,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,3. 明确组织学类型：提示不同的分子事件,Ciriello G, et al. Nature Genetics 2013,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,ALK阳性晚期NSCLC患者的基线特征,1. Shaw AT et al. J Clin Oncol; 27:4247-53. 2009. 2. Rodig SJ et al. Clin Cancer Res; 15:5216-23, 2009. 3. Yoshida A et al, Lung Cancer: 72:309-15,2001. 4. Inamura K et al, Mod Pathol;22:508-15, 2009. 5. Zhang X et al, Mal Cancer; 9:188, 2010. 6. Wong DW et al. Cancer; 115:1723-33, 2009. 7. Kwak EL et al. N Engl J Med; 363:1693-703, 2010.,力比泰用于ALK阳性患者的疗效,Lee JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80.Camidge DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.,力比泰二线及二线以后治疗,2014NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2014.V.2,首先明确组织学类型,在以组织学类型为治疗依据的时代仍需解决的问题,关于NSCLC的病理诊断，尤其是分化差的肿瘤来说，仍需制定更清楚的标准，并确立染色方法小活检标本的诊断难度则较大细针穿刺无法获得满意的组织标本，不能根据其结构特点做出组织病理诊断，而粗针活检标本有助于进行组织学分类评估组织学类型与治疗结果间交互作用的多数研究资料都显示，