缺血性脑卒中抗血小板治疗的优化管理

1,规范抗栓 全程保护 缺血性脑卒中抗血小板治疗的优化管理,2,目录,3,HIV infection/AIDS,Lung cancer,东南亚,IHD,Diarrhoea,Stroke,Perinatal death,9.3,6.6,6.5,6.0,13.8,数值为死亡百分比。 IHD = 缺血性心脏病; COPD = 慢性阻塞性肺病; HIV = 人类免疫缺陷病毒; AIDS = 获得性免疫缺陷综合症; CVD = 心血管病,WHO The World Heart Report 1999, Nikkei Medical 1999, Japan Welfare Ministry 1997,卒中危害严重的全球性问题,Peumonia,4,中国3个城市的卒中发病率,我国是全球卒中的第一大国,Stroke. 2006;37:63-68.,年龄校正的发病率（/10万人年）,我国每年新发脑卒中200万人 ，卒中死亡人数165万人,每年因卒中死亡的人数（万）,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke.,3个国家每年卒中死亡人数,北京,上海,长沙,0,中国,印度,俄罗斯,5,卒中显著缩短期望寿命,* 数据来自弗莱明翰心脏研究,Eur Heart J. 2002;23:45866.,60岁时的平均剩余生存期 (男性) *,健康,有心血管疾病的病人,有过急性心梗死的病人,有过脑卒中的病人,0,4,8,12,16,20,年,-7.4 年,-6.2年,-12年,弗莱明翰心脏研究调查表明：卒中平均降低人寿命 12年！,6,卒中带来沉重经济负担,医院/家庭护理,家庭护理用品/其他医疗耐用品,医师/其他保健专家费用,治疗药物,丧失劳动力/死亡,丧失劳动力/发病,间接负担,直接负担,48%,28%,11%,6%,5%,2%,$,$,American Heart Association. 2009 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas.,Goldstein LB, et al. Stroke 2001;32:28099.,7,目录,8,25%,30%,20%,20%,75%,其他血栓 5%,动脉粥样硬化TIA和缺血性卒中的主要原因,静脉血栓,动脉血栓,9,不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重下肢缺血心血管死亡,动脉粥样硬化血栓形成,稳定性心绞痛、间歇性跛行,血栓形成,动脉血栓形成心脑血管事件共同发病土壤,10,血小板聚集形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血小板活化是动脉血栓形成的关键,1,2,3,11,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,纤溶,抗凝,抗血小板,动脉粥样硬化斑块破裂,血小板黏附激活、聚集,抗血小板是缺血性脑卒中的重要的手段,12,Ca+,阿司匹林的抗血小板作用,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,13,目录,14,时间就是大脑,“急性卒中如若未得到及时救治，患者将以每分钟一百九十万个神经元的速度丧失脑神经功能 ”,Stroke. 2006; 37(1):263-6.,15,急性缺血性脑卒中救治的黄金一小时,就诊到体检10分钟就诊到通知神经科医生15分钟就诊到CT检查25分钟就诊到治疗60分钟,Rapid Identification and Treatment of Acute Stroke,/education/jauch/,16,缺血性脑卒中急性期死亡率高,卒中发生后一个月死亡率高达 19,19%,Br J Cardiol. 2002; 9(2):103-105.,卒中发生后一个月死亡率高达 19,7天,1个月,12%,19%,死亡率（%）,卒中后时间,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,17,抗栓治疗是脑梗死急性期的关键措施之一,溶栓、抗栓,早期血管再通恢复 缺血脑组织的灌注,改善脑循环,18,CAST（中国急性脑梗死研究）：,Lancet. 1997;349:1641-49,n=21106均48小时内起病ASA 160mg/d vs. 对照 4Ws,治疗4周死亡率%,脑卒中早期死亡率降低14,P=0.04,14%,阿司匹林组,对照组,阿司匹林明显降低脑卒中急性期死亡率,中国413家医院、21106例患者参加，发病后48小时内开始服用阿司匹林（160mg/d），并维持至少4周,3.00,3.25,3.50,3.75,4.00,3.9%,3.3%,19,脑梗死复发率,非梗死死亡,全因死亡,卒中或死亡,事件发生率（%）,CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac. 4WsIST国际脑梗死研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac. 14days,Stroke,2000;31:1240-1249,获益/1000,7,4,5,9,2P,0.000001,0.05,0.05,0.05,阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率,IST/CAST 荟萃分析,20,阿司匹林是ACCP8唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物,对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用阿司匹林（初始剂量150325mg） （A ） ACCP8,2.2 For patients with acute ischemic stroke who are not receiving thrombolysis,we reco- mmend early asprin therapy(initial dose of 150-325mg)Grade 1A.,21,阿司匹林起效迅速,Neurosurgery: Vol 46(6),June 2000,pp 1344Proc Natl Acad Sci USA. 1975;72:3073-3076.,22,尽早使用 获益更多,Lancet . 1997;349:1641-9.,始发症状距治疗时间（小时）,脑梗死首次发生后6小时内使用阿司匹林获益最多使事件发生率下降 44%,事件发生率（%）,0,-10,-20,-30,-40,-50,0-6,7-12,13-24,25-48,23,缺血性卒中急性期足量应用阿司匹林,卒中再发风险,CAST试验阿司匹林160mg/d,IST试验阿司匹林300mg/d,28.2%,23.8%,卒中再发风险,Lancet. 1997; 349: 1569-81.Lancet. 1997; 349: 1641-49.,卒中急性期阿司匹林应用剂量：300mg/d,24,2007AHA/ASA缺血性卒中急性期指南 早期、足量应用阿司匹林,不推荐急性缺血性卒中患者单独应用氯吡格雷或氯吡格雷阿司匹林（, C）,推荐大多数患者卒中发作后2448h内口服阿司匹林（初始剂量325mg）（, A）,25,缺血性卒中急性期足程应用阿司匹林,2006年缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识.,26,目录,27,脑卒中的病人需要积极二级预防防止再次发生脑卒中,与一般人群相比，风险升高（%）,心肌梗死,脑卒中,57 倍,34倍,23 倍,9 倍,4倍(只包括致命性MI及其它 CHD死亡),23倍,脑卒中,心肌梗死,四肢的动脉疾病,Rossouw JE et al. N Eng J Med 1990; 323: 11121119 Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339 Wilterdink JL, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863 Criqui MH et al. N Eng J Med. 1992; 326: 381386,28,2009ATT荟萃分析,最新针对阿司匹林预防血管疾病荟萃分析, 16个二级预防试验 研究对象：17000例心脑血管疾病患者 均为阿司匹林 VS 安慰剂 观察阿司匹林的疗效与安全性,Lancet. 2009; 373: 1849-60,29,阿司匹林有效预防心脑血管事件复发,缺血性卒中风险下降1/5,心血管事件风险下降1/5,出血性卒中无显著增加,Lancet. 2009; 373: 1849-60,16个二级预防试验；17000例心脑血管疾病高危患者；阿司匹林 vs.安慰剂,2009ATT荟萃分析结论,ATT:国际抗栓临床试验协作组,30,最佳剂量75-150 mg/d,-32%,阿司匹林剂量(mg/d),血管事件风险降低比例%,BMJ. 2002;324:71-86,P0.0001,500-1500 160-325 75-150 75,0 -5-10-15-20-25-30-35,2002ATT荟萃分析结论,小剂量阿司匹林 防治心脑血管事件效果最佳,31,氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林,CAPRIE,氯吡格雷 n=5979阿司匹林 n=6064,Lancet. 1996;348:1329,32,阿司匹林安全性优于氯吡格雷,主要出血发生率(%),小剂量阿司匹林出血风险明显低于氯吡格雷,ASA100mg,ASA100-325mg,氯吡格雷,50 RCTsn=338 191,2.1,1.7,1.7,American Journal of Hematology.2004;75:40-47,33,Based on drug costs at , accessed 10 February 2006.,常用抗血小板药物每日费用 阿司匹林最低,每日费用 (美元),肠溶阿司匹林 潘生丁 抵克力得 阿司匹林 氯吡格雷 缓释潘生丁,1.44,2.84,3.67,3.89,0.05,0,1,2,3,4,34,预防1例心血管事件费用 阿司匹林最低,10年心血管事件风险为10的人群, 每预防1例事件阿司匹林费用最低,60,40,20,阿司匹林,基本降压治疗,强化降压治疗,他汀,氯吡格雷,预防一例心血管事件费用,（1000英镑）,3.5,12.6,18.3,60.1,61.4,BMJ. 2003;327:1264-1268,35,阿司匹林成功入选基本药物目录,基层医院全部配备使用这些基本药物 三级医院或二级医院，也要优先使用基本 药物 下一步将制定大医院使用基本药物的比例 已开始制定临床处方集和国家基本药物临床应用指南,36,国家基本药物零售指导价格表（节选）,37,一年使用拜阿司匹灵与波立维的比较费用及节省费用,结合医改，节省的医疗费用,比较费用：阿司匹林 10万0.05美元/天365天=182.5万美元氯吡格雷10万 3.89美元/天365天=14198.5万美元,如果10万脑卒中患者一年都服用阿司匹林将节省14016万美元,Based on drug costs at , accessed 10 February 2006.,38,WHO心脑血管疾病二级预防推荐用药,心血管疾病预防心血管风险评估和管理袖珍指南世界卫生组织2008,所有已诊断CHD的患者如无明确禁忌证，均应接受规 则的阿司匹林治疗，并应尽早开始，持续终生。(Ia, A),39,缺血性脑血管病阿司匹林规范应用中国专家共识,2005缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识.,女性健康研究提示在年龄大于等于45岁的女性应用小剂量阿司匹林可以降低首次卒中的风险，为阿司匹林在卒中一级预防中的应用提供了新的证据,对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，应该长期使用小剂量阿司匹林（75-150mg/d）,建议下列人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,40,权威指南推荐阿司匹林用于卒中二级预防,EUSI（2007）阿司匹林(50-325 mg/d) 应作为首选药物以降低卒中复发（I 级推荐，A级证据）,ACCP8（2008）应用阿司匹林(50-325 mg/d) 预防卒中发生（ I 级推荐，A级证据）,41,2008AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者二级预防指南,阿司匹林单独治疗(50-325 mg/d)，或阿司匹林联用缓释双嘧达莫治疗或氯吡格雷单独治疗都可以作为初始抗血少板治疗手段。（I,A),42,目录,43,二级预防,一级预防,健康促进,靶向: 整个人群,靶向: 有危险因素但没有卒中的人群,靶向:卒中病人,卒中预防水平,44,多种危险因素LDL升高低HDL高血压糖尿病吸烟CRP代谢综合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏运动肥胖压力？已报道200余项危险因素,动脉粥样硬化筛查危险因素 vs 疾病,动脉结构检查举例,动脉功能检查举例,颈动脉超声检查IMT和斑块,MRI检查主动脉和颈动脉斑块,CT进行冠脉钙化评分,超声检测肱动脉血管反应性,指端张力测量法检测微血管反应性,桡动脉压力测定仪检测血管顺应性,踝臂指数,45,全血管性疾病危险因素评估,不良行为方式吸烟、酗酒、缺乏运动遗传易感性,危险因素血压、血糖、血脂、腹围,亚临床疾病和生物学标记物出现,2010年：1810万人将死于血管性疾病心脏病、卒中、MI、PAD,年龄性别种族社会环境,Stroke. 2007;38:1980-1987,46,中国卒中再发率高，二级预防有待改进,中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,中国卒中事件急诊登记数据库（ CARDs China ）结果,47,如何看待脑卒中二级预防?,脑卒中二级预防是一个连续的整体,长期多危险因素综合干预,急性期干预,抗血小板治疗,48,抗血小板治疗也是一个连续的过程,长期多危险因素综合干预,急性期干预,抗血小板治疗,长期,安全,经济,基于疗效和安全性的考虑,49,阿司匹林是各指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物,50,6.Selection of Oral Antiplatelet TherapyAt present, the selection of antiplatelet therapy after stroke and TIA should be individualized.,缺血性卒中二级预防抗血小板药物的选择,AHA/ASA二级预防指南指出： 卒中/TIA后抗血小板治疗应个体化。,根据药物的疗效、安全性、耐受性和经济效益比选择。,Stroke.2006;37;577-617,51,阿司匹林：更适合中国人的长期抗栓药物,综合药物经济效益学因素考虑阿司匹林最佳,Based on drug costs at , accessed 10 February 2006.,每日费用 (美元),2,肠溶阿司匹林,潘生丁,氯吡格雷,3.98,0.05,2.84,3,0,1,4,52,中国卒中患者抗血小板治疗现状,天坛医院神经内科门诊调查607例既往卒中/TIA患者,26.9%未接受抗血小板治疗34.7%的患者阿司匹林使用剂量40mg/d,吴敌,王伊龙等.中华老年心脑血管病杂志.2006,05:325-328,53,2003年IMS调查显示，中国卒中患者的阿司匹林使用率不足14%！,我国阿司匹林低处方率令人担忧,It Is Time To Take Action,54,n721,阿司匹林处方太低原因分析,42.6%,3.5%,3.7%,1.8%,0.6%,6.5%,5.3%,7.4%,8.0%,4.0%,9.6%,7.1%,医生未建议,出现药物副作用,患者认为无效,患者担心副作用,换用中药,经济困难,存在药物禁忌症,忘记服药购药,患者认为疾病好转停药,已使用同类药物,原因不明,其他,数据源于China CARE，即中国医师心血管风险评估,55,杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)：116-119张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：412-415,我国门诊服用阿司匹林的患者超过60%剂量不足，仅25-74mg/日,阿司匹林使用剂量不足我国常见问题,56,指导错误：18%的非心内科医生尚不解阿司匹林的最佳剂量,杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)：116-119张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：412-415,阿司匹林剂量过低的原因,忽略询问：20%的医生门诊随访时未向患者询问阿司匹林的剂量,患者担心：剂量过大造成不良反应,57,“对来就诊的患者,我会处方阿司匹林, 并叮嘱其坚持长期服用”,尚有50的患者未从他们的医生那里获得关于接受阿司匹林治疗的益处的忠告,58,提高患者的用药依从性,根据患者的生活方式和需要制订治疗方案，尽可能地简化治疗计划的数目,告知患者风险和有效治疗的益处，并提供清楚的书面及口头治疗指导,使患者及家属了解疾病及相关治疗方案，关注药物的不良反应，及时调整药物剂量,不断与患者就依从性进行交流，以及早发现相关问题,59,目录,60,Am. J. Hematol. 2004.75:40-47.,与其他抗血小板药物相比小剂量阿司匹林安全性更好,605040302010 0,出血事件发生率,2004抗血小板药物出血荟萃分析,N=33819, 1988-2002年的51个各类抗血小板药物的临床试验,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,患者数,61,2006阿司匹林出血荟萃分析,The American Journal of Medicine. 2006;119:624-638.,获益与风险：与安慰剂相比，使用小剂量阿司匹林 ：,小剂量阿司匹林安全性与安慰剂相当,每千人每年增加 0.3例 颅内出血；每千人每年增加 1.3例 大出血；每千人每年增加 1.2例 消化道大