ASCI

脊 髓 损 伤,导致脊髓损伤的原因,大多脊髓损伤并非累及整个横断面,然而任何形式的脊髓损伤都可导致一定的影响：,间质间隙的出血,神经细胞膜除极化导致大量Ca 2+离子内流,神经递质释放,以上均可产生氧自由基,细胞膜脂质双分子层断裂,产生自由基,脂质过氧化,甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏,ASCI,80的患者年龄低于40岁常见原因 ： 交通事故 运动伤 枪伤,急性脊髓损伤的发病率,美国为30-32人/百万人口1 英国为12人/百万人口 台湾台北为14.6人/百万人口脊柱骨折中14%合并脊髓损伤180%的患者年龄低于40岁2,1. 神经外科学，王忠缄 1998 2. Data from Pharmacia&upihn file,急性脊髓损伤的死亡及预后*,4000人/年造成四肢瘫痪,*Data from Pharmacia&upihn file,12,000人/年,4000人/年在到达医院前死亡,4000人/年死于医院,背景,脊髓受到损伤时发生了什么变化?,中枢神经系统损伤的病理生理学(例：脊髓),急性脊髓损伤临床症状,动物实验发现损伤后短时间内，脊髓看上去非常正常，但是3-4小时后会出现中央出血坏死，很快发展成在损伤部位出血然后神经细胞膜自我破坏，这是因为它们具高脂含量，这些脂含量被脂质过氧化过程破坏,*Data from PNU file,创 伤,出 血,神经递质释放,组织损伤,神经细胞膜除极化,大量 Ca+ 离子内流,磷脂酶,谷氨酸盐 - 天冬氨酸盐,膜 受 体,磷脂酶活化,释放花生四烯酸,PGF2,TXA2,PGI2,前列腺素,血栓素,前列环素,灰质严重缺血: 有氧 无氧环境,线粒体,ROS,细胞色素 C,细胞凋亡,产生乳酸,血红蛋白Hb,Fe+,自由基N- - O - NO,脂质过氧化,微循环受损 - 细胞死亡 - 永久性的神经系统障碍,轴突髓磷脂破坏,炎 症,细胞毒性水肿,细胞死亡,细胞毒性水肿,早期反应因子 (ERG: cfos cjun),磷脂酶 、蛋白水解酶、核酸内切酶,分泌递质,趋化因子 MCP1 IP 10,黏附分子ICAM1 P-选择素,吸引多核巨细胞（ PMN）,着壁、滚动,组织中迁移,弹性蛋白酶胶原酶,星形细胞刺激神经胶质增生,PMN分泌 IL6 -IL8,CNS 受损细胞和 PMN,TNF,IL1,脱髓鞘作用,NO,分泌谷氨酸盐,3h,6h,12h,24h,120,0,同 步,线粒体漏出,炎症细胞产物,儿茶酚胺的释放和代谢,与Fe+离子的 相互作用,缺血再灌注,花生四烯酸的代谢产物,自由基,自由基诱导的脂质过氧化,有证据表明脊髓损伤后发生的神经元破坏是由自由基诱导的脂质过氧化所导致的,脂质过氧化可导致神经元细胞、髓鞘细胞及毛细血管细胞膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂肪酸的分解。,脊髓的原发损伤,损伤部位大部分神经元轴索破坏或死亡原发损伤继而会导致继发损伤的发生,脂质双层Lipid Bilayer,膜蛋白Membrane Protein,胆固醇Cholesterol,磷脂Phospholipid,氧自由基Oxygen Radical,金属离子Metallon,脊髓的继发损伤,继发损伤会产生一系列的生化改变，导致微血管和神经元的变性，并持续24小时之久 这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用脂质过氧化会导致：神经元、髓鞘质和微血管膜上胆固醇、蛋白质、不饱和脂肪酸的破坏血流减少导致组织继发缺氧变性炎症反应细胞死亡和神经功能的永久丧失,胆固醇Cholesterol,脂质双层Lipid Bilayer,膜蛋白Membrane Protein,氧自由基Oxygen Radical,磷脂Phospholipid,脊髓损伤病理生理改变示意图,神经组织死亡、功能丧失,A-继发损伤的起因；B-缺血后早期反应；C-缺血性链锁反应；SCBF-脊髓血流；TXA2-血栓烷A2；PGF2a-前列腺素F2a；FFAs-游离脂肪酸,SCBF,自由基生成,脂质过氧化反应,膜破坏,神经、轴索损伤,磷酸酯酶激活TXA2/PGF2a ,血管收缩 血小板聚集,RBC淤积粘稠性,微血管损伤,A,B,C,神经外科学，王忠缄 1998,脊髓损作的病理生理变化,急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变1因此，没有任何理由设想推迟到伤后12-14小时的药物治疗能逆转这些已经发生的变化，改善预后2,1. Braughler JM等, J Neurosurg. 1985; 62; 8062. 高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91,急性脊髓损伤的治疗,非手术治疗： 如颅骨牵引；颈胸支架；手法整复；姿势复位等药物治疗： 如甲基强的松龙；甘露醇；GM-1等高压氧和局部低温疗法手术治疗,神经外科学，王忠缄 1998,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性在伤后5分钟内负责神经元兴奋性的酶钠钾ATP酶水平下降伤后1小时内单剂大剂量甲泼尼龙的治疗可提高钠钾ATP酶的活性,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,抑制脂质水解作用脊髓损伤后细胞膜的脂质构成会快速发生改变脂质水解引起脂肪酸释放（如花生四烯酸在伤后5分钟的浓度增加20倍）脊髓胆固醇浓度伤后5分钟内减少15%膜结构、流动性和渗透性显著改变导致伤后细胞内钙离子和细胞外钾离子快速增加甲泼尼龙强烈抑制伤后花生四烯酸释放，而且快速输注30MG/KG的甲泼尼龙可完全抑制伤后胆固醇的减少,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,抑制钙离子介导的神经元丝的水解损伤的脊髓由于细胞内钙离子增加导致酶降解而使神经元丝含量减少甲泼尼龙通过抑制细胞内钙离子增加而防止神经元丝蛋白质的降解,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,甲泼尼龙的电生理作用甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变导致对损伤的脊髓产生有益作用(促进神经原兴奋和突触的传递)甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变不仅能保护受损的神经元组织，而且能促进其恢复,*Data from PNU file,甲泼尼龙的作用机理,脊髓微血管渗透性的保护脊髓损伤引起脊髓内血流减少，因此导致脊髓进行性缺血和细胞膜内氧自由基的产生髓鞘和轴索组织的损伤是通过脂质过氧化的直接作用和缺血导致的乳酸中毒的间接作用而产生的伤后若不治疗，这些变化将导致受伤脊髓的病理退变和运动、感觉功能的永久丧失,甲泼尼龙的神经保护药理作用,Oxyen Pedical氧自由基,SOLU-MEDROL甲泼尼龙,Phospholipid磷脂,Lipid Gilayer脂质双层,Cholesterol胆固醇,Membrane Protein膜蛋白,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52NASCIS IIThe new England Journel of Medicine 1990; 332(20)1405-11NASCIS III JAMA 1997; 277(20); 1597-1603NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组,甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究,运动功能的评估,14块关键肌测评0=无收缩作用5=功能正常14块肌肉5(均正常)=70(最大分值),1413121110987654321,7065605550454035302520151050,甲泼尼龙急性脊髓损作的研究,感觉功能的评估,29个皮区关键点测评1=无反应2=反应减弱3=感觉正常29个皮区关键点3(均正常)=87(最大分值),2927252321191715131197531,877563513927153,甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究,神经功能的评估病人随机化后行标准神经功能检查6周和6月随访时行标准神经功能检查,NASCIS I 研究,目的：比较小剂量(100mg静脉快速推注/天10天)和大剂量(1000mg静脉快速推注/天10天)甲泼尼龙的作用结果：小剂量和大剂量甲泼尼龙之间不仅没有任何差异，并且在其使用6个月或1年后，并不能达到恢复临床功能的预期结果，并且连续10天大剂量应用疗法可增加感染的机率这一点，在我们现在看来，是由经验主义出发而非仔细研究甲泼尼龙的药理作用而得出的，因此是不成熟的观点*,*Edward D. Hall. J Neurosurg 1992, 76; 13-22,甲强龙对脊髓脂质过氧化的影响 (猫模型),甲泼尼龙的药代动力学-脊髓损伤治疗,最佳效果维持在相对狭小剂量范围低于15mg/kg无效组织保护作用的剂量为静脉15-30mg/kg高剂量(60-90mg/kg)将失去效果需持续使用以维持效果药代动力学数据显示峰浓度在注射后15分钟达到组织半衰期约2小时血浆半衰期2.4小时,*Data from PNU file,NASCIS II 研究,对象 安慰剂组171名 甲泼尼龙组162名,NASCIS II 研究,甲泼尼龙用药方法伤后0.99,p=0.26,感染NASCIS III,24.4,38.3,12.3,13.6,0.6,0.6,3.9,7.8,甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性,p=0.37,消化道出血NASCIS III,p=0.36,0,1.3,0,0.6,甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性,作者评论：除了严重败血症(48小时MP，24小时MP，48小时TM分别为2.6%，0.6%，0.0%，P=0.07)和严重肺炎(5.8%，2.6%，0.6%，P=0.02)有差异外，其余并发症三组间均无统计学差异,p=0.07,p=0.14,p=0.14,p=0.26,p=0.85,心动过缓,心动过速,其他并发症,0.6,2.6,1.3,0,0.6,2.6,11.7,18.2,4.5,5.8,NASCIS III,NASCIS III研究,结论伤后3小时内开始甲泼尼龙治疗者/不完全损伤者：30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持24小时伤后3-8小时内开始甲泼尼龙治疗者/完全损伤者：30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持48小时(只要不存在严重并发症)治疗48小时副作用与治疗24小时相似，安全,运 动 感 觉 组 别 1周 6周 6个月 1年 1周 6周 6个月 1年MP组 完全性脊髓损伤 3.0 5.0 14.0 21.0 3.6 28.6 30.6 37.4 不完全性脊髓损伤 8.9 16.6 27.8 39.0# 7.8 36.9 47.2 60.0 #外科减压组 完全性脊髓损伤 4.0 9.0 16.0 25.0 4.5 27.5 31.5 42.9 不完全性脊髓损伤 10.5 17.6 23.0 32.8 6.4 32.5 40.0 48.0MP+外科减压组 完全性脊髓损伤 6.0 13.0* 19.0* 31.0* 8.9 29.5* 39.7* 53.5* 不完全性脊髓损伤 13.1 23.0* 44.5* 64.0* 9.9 37.0* 54.9* 70.2*,甲泼尼龙(甲强龙)临床疗效 - - - 国内治疗急性脊髓损伤的研究,三组治疗后不同时期运动和感觉改善率(%),胥少汀等 “大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”,中华外科杂志,Vol35(12) 1997，P735-737.,*:与 MP组及外科减压组比较 P0.01。 #:与外科减压组比较P 0.05,甲泼尼龙剂量的计算和配制,首剂剂量：(30mg/kg)(病人体重) 50mg/ml维持剂量：(5.4mg/kg)(病人体重) 50mg/ml,=总的冲击剂量配制的溶液量(ml),=总的维持剂量配制的溶液量(ml),甲泼尼龙脊髓损伤治疗的注意点：,在首剂和维持治疗间隙用生理盐水维持静脉通道不论手术何时进行，甲泼尼龙的输注必须