β内酰胺类抗生素

,-内酰胺类抗生素,抗菌药物（Antibacterial/Antimicrobial agents）： 对病原菌有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类重要药物。包括：抗生素、人工半合成、全合成的化学药物抗生素（Antibiotics）：由生物包括微生物（细菌、真菌、放线菌）、植物和动物，在生命活动中产生的，能够选择性的抑制或影响其他生物功能的有机物质。,-内酰胺类（-lactamAntibiotics）,糖肽类（Polypeptide Antibiotics）,大环内酯类（Macrolides）,四环类（Tetracyclines）,氨基糖苷类（Aminoglycosides）,其他类,-内酰胺类抗生素 (-lactamantibiotics),根据稠和环的不同分为,青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 碳青霉烯类（Carbapenems） 单环-内酰胺类（Monobactams）,青霉素类抗生素（Penicillins),天然青霉素（青霉素G、青霉素X、青霉素K等）合成青霉素（氨苄西林、阿莫西林、替莫西林、哌拉西林）,学习要求,掌握常用青霉素类药物的药理作用、临床应用、不良反应及抢救措施,了解-内酰胺类抗生素的分类，青霉素过敏反应、-内酰胺类抗生素交叉过敏的物质基础,熟悉-内酰胺类抗生素的共同结构特点,发现青霉素的历史,1928年 Fleming 发现,1942年 Chain 等合成,Fleming, Chain and Flory获1945年诺贝尔生理学和医学奖学金,天然青霉素（Natural Penicillins）,天然青霉素：青霉素G（苄青霉素），青霉素X， 青霉素K,天然青霉素（Natural Penicillins）,【药动学】口服易被胃酸破坏，肌肉注射吸收迅速而完全，0.5h达Cmax。60%与血浆蛋白结合，肝、胆、肾、肠道、精液、关节液及淋巴液中均有大量分布。经肾排泄，t1/2为0.5h。 丙璜舒可与青霉素竞争从肾小管分泌，可提高血药浓度，延长维持时间。普鲁卡因青霉素和苄星青霉素可延缓吸收时间，延长维持时间，但血药浓度低。,细菌细胞壁的功能,天然青霉素（Natural Penicillins）,坚韧而富有弹性，保护细菌抵抗低渗环境，承受525个大气的渗透压，使细菌在低渗的环境下细胞不易破裂；细胞壁对维持细菌的固有形态起重要作用。,电镜下的细胞壁,抗菌机制,天然青霉素（Natural Penicillins）,G+：聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥；50层 G-：聚糖骨架、四肽侧链；1-2层,抗菌机制,细菌细胞壁的主要成分：,肽聚糖（黏肽）,天然青霉素（Natural Penicillins）,抗菌机制,革兰氏阳性细胞壁,革兰氏阴性细胞壁,青霉素的抗菌机制 （mechanism of action）,四肽侧链,干扰细菌细胞壁的合成，细胞壁缺损，菌体失去渗透保护屏障，导致细菌肿胀、变形，在自溶酶激活下，细菌破裂溶解而死亡。 作用特点：对静止期细菌作用弱，是繁殖期杀菌剂。对人类的毒性小，对真菌感染无效。,天然青霉素（Natural Penicillins）,一,二,三,细菌细胞内膜的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs),PBPs的一种是合成细菌细胞壁肽聚糖的转肽酶,-内酰胺类是PBP底物的竞争性抑制剂，同时可使PBP乙酰化失活，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细胞壁缺损。另外，还使胞壁的自溶酶抑制剂失活，导致菌体裂解,抗菌机制,天然青霉素（Natural Penicillins）,PBPs的结构的差异或改变形成低抗生素亲和力分子,细菌产生-内酰胺酶（-lactamase, G+菌产生大量青霉素酶）,G-菌的外膜或孔蛋白阻止大分子及水溶性差的药物通过,飞1好,天然青霉素的抗菌谱（spectram）,溶血性链球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌,炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌,脑膜炎奈瑟球菌、不耐药的淋病奈瑟球菌,勾端螺旋体、苍白密螺旋体、回归热螺旋体,【临床应用】Clinical uses,溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等,肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎,草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大剂量静滴才有效,淋球菌引起的生殖道淋病,敏感的金葡菌引起的疖、败血症等,脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎,1,2,3,4,5,6,本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药,也可用于放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。,7,天然青霉素（Natural Penicillins）,【不良反应】Adverse reaction,过敏反应,速发型：过敏性休克（0.4/万-4/万）、荨麻疹、血管神经性水肿,迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病,致惊厥（脑积液中超过10mg/L）,赫氏反应：全身不适、寒战、发热、咽痛，心率加快，严重者可危及生命（治疗梅毒或钩端螺旋体病时出现）,急救：皮下或肌内注射肾上腺素，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药,天然青霉素（Natural Penicillins）,优点 ：杀菌力强、毒性低、价廉,缺点 ：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、容易引起过敏反应,需要：耐酸、耐酶及广谱的青霉素,半合成青霉素 （semisyntheticpenicillins）,耐酸青霉素：青霉素V。口服吸收好，抗菌活性不如青霉素，不宜用于严重感染。,耐酸耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染甚至耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染。,半合成青霉素（semisyntheticpenicillins）,广谱青霉素类：氨基青霉素【特点】对革兰阴性菌有效，但对铜绿假单胞菌无效，对肠球菌的作用优于青霉素。耐酸不耐酶，可口服，但不能用于耐药葡萄球菌感染。如：氨苄西林（ampicillin）【临床应用】上呼吸道、泌尿道感染及伤寒、副伤寒。,半合成青霉素 （semisynthetic penicillins）,阿莫西林（amoxicillin） 吸收更迅速安全,半合成青霉素 （semisynthetic penicillins）,抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、阿洛西林,抗革兰阴性杆菌青霉素：美西林、替莫西林等。对革兰阴性杆菌有较强作用，对革兰阳性菌作用较弱。,思考题,1、青霉素的临床应用主要有哪些？2、与青霉素相比，半合成青霉素具备哪些特点？请列举各类半合成青霉素的代表药,头孢菌素类(cephalosporins),由支顶头孢子菌培养液的一种有效成分头孢菌素C分离得到活性母核7-ACA接上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗生素。,7-氨基头孢烯酸(7-aminocephalosporanic acid, 7-ACA ),学习要求,掌握各代头孢菌素的特点、临床应用；碳青霉烯类的特点及临床应用；-内酰胺酶抑制剂与-内酰胺类抗生素联合用药的药理学基础。,了解头孢菌素类的分类、代表药物的名称；头霉素类、单环-内酰胺类、氧头孢烯类代表药物的名称、抗菌谱特点、临床应用。,历史,能抵抗伤寒杆菌导致的伤寒,牛津大学成功提炼出对内酰胺酶稳定的头孢菌素C,头孢菌素类(Cephalosporins),【特点】抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少，对-内酰胺酶有不同程度的稳定性 【药动学】Pharmacokinetics可肌注（头孢噻吩除外）或静注头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等可经肠道吸收，能口服。,头孢菌素类(Cephalosporins),【药动学】Pharmacokinetics吸收后分布良好，能透入各种组织，且易透过胎盘。头孢呋辛、头孢唑啉等能进入脑脊液治疗脑膜炎。第三代头孢能透入眼房水。多数以原形经肾排泄，头孢哌酮（三代）经胆汁排泄。,头孢菌素类(第一代) The first-generation cephalosporins,头孢菌素类(第二代) The second-generation cephalosporins,头孢菌素类(第三代) The third-generation cephalosporins,头孢菌素类(第四代,特殊使用) The fourth-generation cephalosporins,各代头孢菌素类比较,对G+菌的作用：第一代第二代第三代 第四代 对G-菌的作用：第四代第三代第二代 第一代对-内酰氨酶的稳定性：第四代第三代 第二代第一代肾毒性：第一代第二代第三代第四代,不良反应及注意事项,五,四,三,第二、第三代引起二重感染,肾毒性（一代），与氨基糖苷类合用时协同，60岁以上警惕,与青霉素发生交叉过敏的可能性为1%,过敏反应，偶见过敏性休克，应询问过敏史,一,头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢可引起血小板减少性出血,二,碳青霉烯类（Carbapenems） 特殊使用级别,亚胺培南（西司他丁）、美罗培南、帕尼培南（倍他米隆）、厄他培南,与PBPS结合,高效、广谱、耐酶，抑酶；有效菌：对G+球菌，G-球菌，肠杆菌科G-杆菌，铜绿假单孢菌和厌氧菌等；无效菌：MRSA、肠球菌,适用于多重耐药及重症感染，不适于轻症感染及预防用药,单环-内酰胺类（Monobactams）,抗需氧革兰阴性杆菌窄谱抗生素代表药物：氨曲南、卡芦莫南作用特点：只对需氧革兰阴性杆菌有效；与青霉素和头孢菌素无交叉过敏反应。用于对青霉素严重过敏患者，并常作为氨基糖苷类的替代品。,-内酰胺酶抑制剂 （-lactamaseinhibitors）,代表药物：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦作用特点：抑酶，保护，增效，本身几乎没有抗菌活性。 保护-内酰胺类药物，与其合用抗菌作用明显加强。复方制剂：克拉维酸+阿莫西林；克拉维酸+替卡西林； 舒巴坦+氨苄西林；舒巴坦+头孢哌酮。,头霉素类（Cephamycins）,由链霉菌产生的头霉素C经半合成改造侧链而制得。具有头孢菌素的母核（P490）。主要品种有：头