胰岛素促分泌剂

快速胰岛素促分泌剂降糖作用的评价Evaluation of effect of rapid insulin secretagogue,胰岛素抵抗是IGT和T2D发生的基础T2D的发生和发展大多尚存在胰岛细胞对葡萄糖应答反应的缺陷遗传性继发性（糖脂毒性）,2型糖尿病发病机制,糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低高峰滞后及分泌量逐渐减少出现餐时及餐后血糖进行性增高随着细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高,细胞分泌功能的缺陷主要表现为:,胰岛素早期相分泌降低或消失的影响Effects of decreased or adsent of insulin early secretory phase,餐后胰高糖素增高伴随Amylin第一时相 胰高糖素释放不受抑,FFA(Ox,No-Ox),糖异生及肝糖输出, Ins分泌及靶器官糖摄取及利用,餐后及整体血糖,脂质的异位沉积Ectopic deposition of Lipids,NEFA-OxFFA再脂化非脂肪细胞 肝（L）HGP/HPO 肌（M）Gn，Glut4 细胞（c）Ins,Lipoapoptosis,传统SUs的缺点,促使Ins分泌的峰值滞后Ins非按需不成比例地释放易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及体重增加可进入细胞干扰、及细胞的邻分泌(Paracrine)调节可能使细胞过度负荷引起继发失效,T2DM治疗的策略Therapeutic strategy of T2DM,改善胰岛素抵抗：胰岛素增敏剂；MF；PPARr激动剂(TZDs，L-酪氨酸衍化物)；受体激活剂(IRA，L-783281)延缓B细胞功能衰竭：快速胰岛素促分泌剂:瑞格列奈；纳格列奈; 格列美脲；NN2211；早期应用胰岛素(睡前注射基础胰岛素与口服药物合用)模拟正常胰岛素生理性分泌模式应用胰岛素(RAI/glargine BIAsp-1235,lispro mix25)强化血糖及血脂控制，减少糖脂毒性,2 型 糖 尿 病 治 疗 的 新 突 破,诺和龙 (瑞格列奈)的化学结构,化学名称 ：(S)-2 乙氧基 - 4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基- 丁烷基 - 胺基 - 2 氧乙基 苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,依赖钙离子的钾通道,胰岛素,细胞核,葡萄糖,代谢,ATP,细胞膜电位,蛋白质合成,Ca2+,胰岛素,电压依赖的钙通道,ATP敏感的钾通道,氢离子通道,钠离子通道,瑞格列奈的作用机制,瑞格列奈,GLUT2,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,诺和龙药代动力学,服 药 后 时 间 (分 钟 ),0,100,200,诺 和龙浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,其特点，快速起效 有效控制 快速代谢 整体血糖,起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h,诺和龙 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/l 诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/l 诺和龙 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪,a-糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),GLU2,葡萄糖,代谢,ATP,ATP/ADP,SUR1,Kir6.2,KATP通道,SU等,Ca2,Ca2,胰岛素,胰岛素分泌颗粒,VDCC,葡萄糖介导和磺脲类药物刺激的胰岛素分泌过程注：GLU2：葡萄糖转运子2；VDCC：电压依赖的钙离子通道；：细胞去极化,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,Kir6.2,K+通透孔,SUR1,SUR1,SUR1,SUR1,细胞KATP通道的模型（摘自 Miki T等.ol Endo,1999,22:113）,KATP通道基因亚单位的组织分布（修改自Miki等.J Mol Endo,1999,22:113）,SUR1 SUR2 Kir6.1 Kir6.2,胰岛 脑心脏骨骼肌,注：检测不到； 表达水平非常低；低水平表达； 中等水平表达； 高水平表达,KATP通道存在于人体多种组织中，发挥着不同的生理作用,胰岛C的KATP是由Kir6.2 和SUR1两亚单位组成 与血糖控制直接相关心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2A组成，与心 肌缺血保护有关。平滑肌心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2B组成， 与肌肉张力有关,诺和龙与Kir6.2共表达可显著提高其对SUR1的亲和力(Hansen AK, et al,2002),4种胰岛素促分泌剂对SUR1和Kir6.2/SUR1的亲和力SUR1Kir6.2/SUR1REP0.3 M0.6nM格列本脲1.5nM0.2nMD86057 M6.2 MNAT3.6 M0.3 M结论：瑞格列奈的高亲和力结合位点形成有赖于SUR1和Kir6.2共同存在，可能是Kir6.2亚单位引起SUR1亚单位的构象改变，使其具备瑞格列奈结合的必备条件。而Nateglinide及磺脲类在Kir6.2共表达仅有轻度改变,瑞格列奈药代动力学研究不同的肾功能,单中心，开放，平行分组研究34例2型糖尿病患者被分为三组：肾功能正常组12例肾功能轻中度异常12例肾功能重度异常10例服用瑞格列奈5天,S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol(2001) 57:147-152,瑞格列奈药代动力学研究结果,AUC：曲线下面积z: 终末清除率Cmax:最大浓度,* p0.05* P0.01,多国瑞格列奈肾脏研究,于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例。既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上给予瑞格列奈治疗,Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891,结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生 （其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）,多国瑞格列奈肾脏研究-结果,低血糖发生率（每周发生的患者）,结 论,不同肾功能组FPG、HbAIC、TC、TG及HDL-C均无显著差异降糖效果与受试选取前原用药物至少相同HbAIC于肾功正常及轻中损害组不变，重度损害组增高0.3%，极度损害组降低0.6%最终维持量于肾功重度及极度损害组较其余各组为小故于肾功能重度及极度损害者宜酌情减量不良反应包括低血糖发生率与肾功受损程度无明显相关性,瑞格列奈（诺和龙）,与ATP钾通道结合位点不同。不会抑制细胞内蛋白质包括Ins和Ins原的生物合成而不会 加