抗菌药不良反应及防治1

抗菌药常见不良反应及防治,正大邵阳骨伤科医院,内容提要,基本概念及发生机制抗菌药物不良反应防治原则,国内抗菌药的不良反应概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步 WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）,一、基本概念,药品不良反应(Adverse Drug Reaction,简称ADR): 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品: 1.合法生产 2.符合标准 3.合法经营 4.合适贮存正常的用法用量: 说明书、 药典、 教科书。定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应。,药品不良反应的发生率：十分常见：1/10常见：1/1001/10偶见：1/10001/100罕见：1/100001/1000十分罕见：1/10000,药品不良反应的分类 A型不良反应： 药品的药理作用增强所致 特点: 可以预测，与常规的药理作用有关， 剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失 发生率高、死亡率低。 包括: 副作用、毒性反应、继发反应、后遗效 应、首剂效应和撤药反应等,B型不良反应： 药品本身药理作用无关异常反应特点: 剂量无相关性， 一般难以预测， 发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。包括: 过敏反应、特异质反应属于此类。 如青霉素引起的过敏性休克等。,C型不良反应： 一般在长期用药后出现特点: 潜伏期较长， 药品和不良反应之间没有明确的时间关系 难以用试验重复 发生机理不清,药物不良反应产生的原因,(一) 药物方面：1. 正常的药理效应。2. 杂质: 目前的药品标准对于某些有害物质只是限 度检查,且项目有限。3. 制剂质量: 同一药品即使在质量检验合格，由于 不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带 来质量的差异，成为导致不良反应发生的因素。4. 添加剂。如增溶剂、抗氧赋形剂、剂、防腐剂等 都有可能成为诱发不良反应的因素。,(二) 机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种 间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏： 男女(13) 年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄,个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因 抑制) 药动学差异(药物代谢) 过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、 代谢及排泄 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,(三) 用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。 合用5种药物 4.2% 6 10种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40.0% 21种以上 45.0%,(四) 上市前临床试验的局限性,1、观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：2000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为1850岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。,药源性耳聋,我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关,抗生素是致耳聋的主要药物,苯甲醇臀肌挛缩,2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元,药物不良反应报告1年17万份,欣弗已导致10人死亡，“齐二药”事件（齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素”注射液里的工业“二甘醇”假药导致急性肾衰竭 欣弗事件的发生再次引起人们对用药安全的关注。,Between 44,000 - 98,000 Americans die in hospitals each year due to injuries from care; 7% of patients experience serious medication error.,As many as 14,000 people diein Australian hospitals everyyear through preventable mis-takes ranging from misdiagno-sis to being given the wrongdrugs, ,美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。,二、常用抗菌药的主要不良反应及发生机制,（一） -内酰胺类1. 青霉素类： 过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见） 过敏性休克：青霉素（0.004 %0.015%), 病死 率 5% 10% 胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。 阿莫西林主要不良反应（约3%） 神经系统反应（青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性： 静脉炎、注射部位疼痛及硬结,机 理：,i.v.青霉素剂量过大或滴速过快,血药浓度增高,血浆蛋白结合力,游离药浓度,脑脊液浓度高（8/ml),脑膜刺激症（青霉素脑病）,2. 头孢菌素类： 过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。 胃肠道反应： 口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮较常见。 局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）,头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶（carboxylase) 前凝血酶原 凝血酶原(preprothrombin) vit K 凝血酶,含甲硫四唑头孢菌素,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),病例资料患者，男，64岁。因头昏、头晕、眼花、胸闷、呼吸困难、濒死感4h就诊。追问病史，入院前4天开始因频繁腹泻粘液脓血便在本院静滴“铃兰欣”(头孢哌酮钠舒巴坦钠)治疗共3天。于本次就诊当日饮白酒50ml(此酒1周前饮后无自觉不适)20min后，逐渐出现上述症状。无耳鸣及视物旋转、心前区疼痛。在当地治疗1h后(具体药不详)病情无好转而转入我院。患者既住体健。查体:T36.5，R21次/min，P103次/min、Bp115/75mmHg，神清合作，急性病容，全身皮肤潮红，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm大小，对光反射灵敏、颈软。双肺呼吸音清晰，未闻及有干湿罗音。心率130次/min，律齐，未闻及杂音，腹平软，无压痛，肠鸣音正常，生理反射正常，病理反射未引出。实验室检查:血常规WBC7.610 9 /L、N62.8%、L37.2%、Hb141g/L、PLT21310 9 /L。胸部摄片:未见异常，ECG:窦性心动过速。初步诊断为饮酒致头孢哌酮钠-舒巴坦钠戒酒硫样反应。立即给予吸氧、镇静、建立静脉通路，给予地塞米松、维生素C静滴等处理，2h后上述症状消失。,病人静滴头孢哌酮钠后饮酒，可抑制肝脏的乙醛脱氢酶，使乙醛的代谢受阻，其中间代谢产物乙醛浓度升高而出现戒酒硫样反应 1 。起病急，病情相对也较重，易误诊。应引起我们临床医师足够重视。在遇到上述情况时，特别是在门急诊，应详细了解病史，近1周用药史及饮酒史，想到戒酒硫样反应的可能性。在使用头孢哌酮钠或头孢哌酮钠舒巴坦之前，应仔细询问是否有饮酒史，使用之后，嘱患者在近1周内不要饮酒及含酒精的饮料、补品，也不要使用含乙醇的药物。,头孢拉定静滴致血尿18例本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人,血尿出现时间分布,头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,报告者例数文献糜丽珍16医学理论与实践1996.9(8):375黎锵5广州医药 1996.270000093):16万金意6药物不良反应杂志 2001.03（3）：194谭志萍等18药物不良反应杂志 2002.4(6):371李翠昌中国医院药学杂志 1998.18(2):90柳文兰3海南医药 1996，(1) :60,原因： 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水 药物过敏 药品质量 不同厂家产品差异机理： 1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2. 间质性肾炎,亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状： 精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机 理： 尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸（GABA),影响因素：用法、用量：静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况： 已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见 老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用,氨基糖苷类肾毒性： 主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）毒性：新霉素 庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 链霉素发生率：庆大霉素 2%-10% 阿米卡星 3.4%-9.4%耳毒性：前庭功能失调： 临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 （功能损害） 内、外毛细胞（器质损害） 永久性耳聋 影响因素： 连用氨基糖苷类抗生素； 与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）； 肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、 遗传基因突变： 线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者 用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天 结果： 18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg， 低于全组平均用量,大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿奇霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图,四环素类,常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。 胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻） 肝毒性：“肝炎样症状”偶可见于用药10d后，停药后可消失。 四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细胞坏死,肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素 牙齿及骨骼影响：四环素牙 妊娠、哺乳妇及儿童禁用 神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等）,发生率 4.5%-96%。多发生于用药后3d,停药后消失。,氯霉素类,氯霉素主要不良反应口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等症状血液系统毒性灰婴综合征 ；早产儿新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大导致中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难，进行性血压下降，皮肤苍白发绀。症状出现的2天内死亡率高达40%,抗菌药肝损害,直接对肝细胞的毒性：,四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成,脂类肝内沉积,脂肪肝,抗结核药：利福平、异烟肼、PAS（对氨基水杨酸）、 吡嗪酰胺、乙硫异烟胺,异烟肼,乙酰化,异烟酸,乙酰肼（肝损害）,乙酰化快代谢型者，肝损害较多见,林可霉素与克林霉素 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 腹泻率：林克霉素 10%-15%， 克林霉素4%-7% 机理：直接刺激、肠道菌群失调 注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致） 口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗 过敏反应：皮疹、药物热 林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注,氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大 消化系统 ：4.3%-20.0% 神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎,喹诺酮类药物不良反应 “解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料： 喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括： 严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%) 心血管症状(20.6%) 肾损害(5.9%) 中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%) 消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%) 高热(11.8%) 听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。,甲磺酸左氧氟沙星（利复星）致全血细胞减少1例 中国新药杂志用法用量：0.2 tid 口服 服药2d 出现皮疹，停药1d消退，2天后病人自服利复星0.2,tid,皮疹再次出现，发热39.5全血减少：WBC 1.2109L-1 中性粒细胞 0.49109L-1 RBC 3.041012L-1 Hb 104gL-1 红细胞正细胞正色素性 PLt 89109L-1停药及对症治疗，2d后各种血细胞数上升，8d后完全恢复,氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率： 氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星动物实验引起惊厥： 环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定对抗,氟喹诺酮类主要不良反应发生机制1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢神经系统反应：直接作用 与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反应4.肝肾损害： 肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚 肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全（过敏或直接损害） 血尿-结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时宜多喝水,抗菌药物对中枢神经系统毒性及机理,1、对大脑皮质直接刺激青霉素2、抑制脑中GABA与其受体结合亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸异烟肼等4、其他：甲硝唑、,G A B A,GABA受体,结合,降低中枢兴奋性,功能下降、兴奋性升高,亚安培南/西司他丁 氟喹诺酮类,脑中药物浓度过高,（抑制）,抗菌药肾损害作用机理,肾功能损害因素： 1、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高有关 2、变态反应 间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病,肾小管损害：,氨基糖苷类，一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），与用量有关,氨基糖苷,刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）,结合沉积,溶酶体,形成髓样小体,溶酶体膜破裂,线粒体损害，细胞死亡,临床上尿中可见2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶,结晶阻塞肾小管： 与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长 磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液） 氟喹诺酮类：中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶 阿昔洛韦： 用药期间宜多饮水，保持2